သတင်း

ကင်ဆာရောဂါသုတေသနတွင်၊ တိုးတက်မှုကင်းစင်သောရှင်သန်မှု (PFS) နှင့် ရောဂါကင်းစင်သောရှင်သန်မှု (DFS) ကဲ့သို့သော ပေါင်းစပ်ရလဒ်အစီအမံများသည် အလုံးစုံရှင်သန်မှု (OS) ၏ ရိုးရာအဆုံးမှတ်များကို အစားထိုးဝင်ရောက်လာကာ US Food and Drug Administration (FDA) နှင့် European Medicines Agency (EMA) တို့၏ ဆေးဝါးအတည်ပြုချက်အတွက် အဓိကစမ်းသပ်မှုအခြေခံတစ်ခု ဖြစ်လာခဲ့သည်။ ဤအစီအမံများသည် လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုစွမ်းဆောင်ရည်ကို တိုးတက်စေပြီး ဖြစ်ရပ်များစွာ (ဥပမာ- အကျိတ်ကြီးထွားမှု၊ ရောဂါအသစ်၊ သေဆုံးမှုစသည်) ကို တစ်ကြိမ်မှ ဖြစ်ရပ်အဆုံးမှတ်အဖြစ် ပေါင်းစပ်ခြင်းဖြင့် ကုန်ကျစရိတ်များကို လျှော့ချပေးသည်၊ သို့သော် ၎င်းတို့သည်လည်း ပြဿနာများကို ဖန်တီးပေးပါသည်။

antitumor ဆေးဘက်ဆိုင်ရာစမ်းသပ်မှုများ၏အဆုံးမှတ်များတွင်ပြောင်းလဲမှုများ

1970 ခုနှစ်များတွင် FDA သည် ကင်ဆာဆေးများကို အတည်ပြုသောအခါတွင် objective response rate (ORR) ကို အသုံးပြုခဲ့သည်။ ကင်ဆာရောဂါဆိုင်ရာ ဆေးဝါးအကြံပေးကော်မတီ (ODAC) နှင့် FDA တို့သည် ရှင်သန်မှု၊ ဘဝအရည်အသွေး၊ ရုပ်ပိုင်းဆိုင်ရာလုပ်ဆောင်မှုနှင့် အကျိတ်ဆိုင်ရာ လက္ခဏာများသည် ORR ဆက်စပ်မှုများနှင့် မကိုက်ညီကြောင်း 1980 ခုနှစ်များမတိုင်မီအထိ အသိအမှတ်ပြုခဲ့သည်။ ကင်ဆာရောဂါဆိုင်ရာ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင်၊ OS သည် တိုက်ရိုက်လက်တွေ့အကျိုးကျေးဇူးများကို တိုင်းတာရန်အတွက် ပိုမိုကောင်းမွန်သော ဆေးခန်းအဆုံးမှတ်ဖြစ်သည်။ မည်သို့ပင်ဆိုစေကာမူ၊ ORR သည် ကင်ဆာဆေးများကို အရှိန်မြှင့်အတည်ပြုရန် စဉ်းစားသောအခါတွင် တူညီသော အစားထိုးကုသမှုဆိုင်ရာ အဆုံးမှတ်တစ်ခုအဖြစ် ကျန်ရှိနေပါသည်။ refractory အကျိတ်ရှိသောလူနာများတွင် လက်တစ်ဖက်တည်းစမ်းသပ်မှုများတွင် ORR ကို မူလလက်တွေ့နောက်ဆုံးမှတ်အဖြစ် အထူးသတ်မှတ်ထားသည်။

1990 နှင့် 1999 ခုနှစ်အတွင်း FDA မှခွင့်ပြုထားသော ကင်ဆာဆေးစမ်းသပ်မှု 30 ရာခိုင်နှုန်းသည် OS ကို အဓိက ဆေးခန်းအဆုံးမှတ်အဖြစ် အသုံးပြုခဲ့သည်။ ပစ်မှတ်ထားကုထုံးများ တိုးတက်ပြောင်းလဲလာသည်နှင့်အမျှ ကင်ဆာတိုက်ဖျက်ရေးဆေးဝါးများကို အကဲဖြတ်ရန် အသုံးပြုသည့် ပင်မလက်တွေ့နောက်ဆုံးမှတ်များသည်လည်း ပြောင်းလဲလာသည်။ 2006 နှင့် 2011 အကြားတွင် ထိုအရေအတွက်သည် 14.5 ရာခိုင်နှုန်းအထိ ကျဆင်းသွားခဲ့သည်။ ပင်မအဆုံးမှတ်အဖြစ် OS နှင့် လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုအရေအတွက် လျော့နည်းလာသည်နှင့်အမျှ PFS နှင့် DFS ကဲ့သို့သော ပေါင်းစပ် endpoints များကို အသုံးပြုမှုသည် ပို၍ မကြာခဏဖြစ်လာသည်။ OS သည် ကြာကြာစမ်းသပ်မှုများနှင့် PFS နှင့် DFS ထက် လူနာများပိုမိုလိုအပ်သောကြောင့် ရန်ပုံငွေနှင့် အချိန်ကန့်သတ်ချက်များသည် ဤအပြောင်းအရွှေ့ကို တွန်းအားပေးနေသည်။ 2010 နှင့် 2020 ကြားတွင်၊ ကင်ဆာရောဂါဗေဒတွင် ကျပန်းထိန်းချုပ်ထားသော စမ်းသပ်မှုများ (RCTS) ၏ 42% တွင် PFS သည် ၎င်းတို့၏အဓိကအဆုံးအချက်ဖြစ်သည်။ 2008 နှင့် 2012 အကြား FDA မှ အတည်ပြုထားသော အကျိတ်ဆန့်ကျင်ဆေးများ၏ 67% သည် အခြား endpoints များအပေါ် အခြေခံပြီး 31% သည် PFS သို့မဟုတ် DFS ပေါ်တွင် အခြေခံထားသည်။ FDA သည် ယခုအခါ DFS နှင့် PFS ၏ လက်တွေ့အကျိုးကျေးဇူးများကို အသိအမှတ်ပြုပြီး စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းခွင့်ပြုချက်ရယူသည့် စမ်းသပ်မှုများတွင် ၎င်းတို့ကို အဓိကအဆုံးမှတ်များအဖြစ် အသုံးပြုခွင့်ပေးထားသည်။ ပြင်းထန်သော သို့မဟုတ် အသက်အန္တရာယ်ရှိသော ရောဂါများအတွက် ဆေးဝါးများ၏ ခွင့်ပြုချက်ကို အရှိန်မြှင့်ရန်အတွက် PFS နှင့် အခြားအခြားသော အစားထိုး endpoints များကို အသုံးပြုနိုင်ကြောင်း FDA မှလည်း ကြေညာခဲ့သည်။

ကုထုံးအသစ်များ တီထွင်လာသည်နှင့်အမျှ ပုံရိပ်ဖော်ခြင်းနှင့် ဓာတ်ခွဲစမ်းသပ်ခြင်းနည်းလမ်းများ တိုးတက်ကောင်းမွန်လာသည်နှင့်အမျှ Endpoints များသည် ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်လာမည်ဖြစ်သည်။ ၎င်းကို ကမ္ဘာ့ကျန်းမာရေးအဖွဲ့ (WHO) ၏ စံသတ်မှတ်ချက်များနှင့် အစားထိုးခြင်းအား RECIST စံနှုန်းများဖြင့် သက်သေပြနိုင်ခဲ့သည်။ ဆေးခန်းများမှ အကျိတ်များအကြောင်း ပိုမိုလေ့လာသိရှိလာသောအခါတွင် တည်ငြိမ်သည်ဟု ယူဆထားသော လူနာများသည် အနာဂတ်တွင် micrometastases ရှိသည်ကို တွေ့ရှိနိုင်သည်။ အနာဂတ်တွင်၊ အချို့သော endpoints များကို အသုံးပြုတော့မည်မဟုတ်ပါ၊ နှင့် ဆေးဝါးအတည်ပြုချက်ကို ဘေးကင်းစွာ အရှိန်မြှင့်ရန်အတွက် အဆုံးမှတ်အသစ်များ ထွက်ပေါ်လာနိုင်ပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့် ခုခံအားကုထုံးများ မြင့်တက်လာခြင်းသည် irRECIST နှင့် iRECIST ကဲ့သို့သော အကဲဖြတ်ခြင်းဆိုင်ရာ လမ်းညွှန်ချက်အသစ်များ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်လာစေသည်။

Composite end point ခြုံငုံသုံးသပ်ချက်

Composite endpoints များကို လက်တွေ့လေ့လာမှုများတွင် အထူးသဖြင့် ကင်ဆာရောဂါနှင့် နှလုံးရောဂါဗေဒတွင် တွင်ကျယ်စွာ အသုံးပြုကြသည်။ ပေါင်းစပ် endpoints များသည် ပွဲအရေအတွက်ကို တိုးမြှင့်ခြင်း၊ လိုအပ်သော နမူနာအရွယ်အစား၊ နောက်ဆက်တွဲ အချိန်နှင့် ရန်ပုံငွေကို လျှော့ချခြင်းဖြင့် ကိန်းဂဏန်းစွမ်းအားကို တိုးတက်စေသည်။
နှလုံးရောဂါဗေဒတွင် အသုံးအများဆုံးသော ပေါင်းစပ်အဆုံးမှတ်သည် ဆိုးရွားသော နှလုံးသွေးကြောဆိုင်ရာ အဖြစ်အပျက်များ (MACE) ဖြစ်သည်။ ကင်ဆာရောဂါဗေဒတွင် PFS နှင့် DFS ကို အလုံးစုံ ရှင်သန်မှု (OS) အတွက် ပရောက်စီများအဖြစ် အသုံးပြုကြသည်။ PFS ကို randomization မှ ရောဂါ ပြန့်ပွားခြင်း သို့မဟုတ် သေဆုံးခြင်းအထိ အချိန်အဖြစ် သတ်မှတ်သည်။ အစိုင်အခဲအကျိတ်တိုးတက်မှုကို RECIST 1.1 လမ်းညွှန်ချက်များအရ အများအားဖြင့် ဒဏ်ရာအသစ်များရရှိခြင်းနှင့် ပစ်မှတ်ဒဏ်ရာများ ကျယ်လာခြင်းတို့အပါအဝင် သတ်မှတ်သတ်မှတ်သည်။ Event-free survival (EFS)၊ DFS နှင့် relapse-free survival (RFS) တို့သည် အများအားဖြင့် ပေါင်းစပ်ထားသော အဆုံးမှတ်များဖြစ်သည်။ EFS ကို neoadjuvant ကုထုံး၏စမ်းသပ်မှုများတွင်အသုံးပြုပြီး DFS ကို adjuvant ကုထုံး၏လက်တွေ့လေ့လာမှုများတွင်အသုံးပြုသည်။

ဒြပ်ပေါင်းအဆုံးမှတ်များပေါ်တွင် မတူညီသော ကုထုံးများတွင် မတူညီသောအကျိုးသက်ရောက်မှုများ

ဒြပ်ပေါင်းရလဒ်များကိုသာ အစီရင်ခံခြင်းသည် ကုသမှုအကျိုးသက်ရောက်မှုသည် အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုစီတိုင်းနှင့် သက်ဆိုင်သည်ဟု ယူဆနိုင်သည်၊ ၎င်းသည် မလိုအပ်ဘဲ အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုစီကို သက်ရောက်စေပါသည်။ ပေါင်းစပ် endpoints များအသုံးပြုခြင်းအတွက် အဓိက ယူဆချက်မှာ ကုသမှုသည် အစိတ်အပိုင်းများကို အလားတူနည်းဖြင့် ပြောင်းလဲပေးမည် ဖြစ်သည်။ သို့သော်၊ မူလအကျိတ်ကြီးထွားမှု၊ metastasis နှင့်သေဆုံးမှုကဲ့သို့သောပြောင်းလဲမှုများအပေါ် antitumor ကုထုံး၏သက်ရောက်မှုများသည် တစ်ခါတစ်ရံတွင် ဆန့်ကျင်ဘက်သို့သွားပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ အလွန်အဆိပ်သင့်သောဆေးသည် အကျိတ်ပျံ့နှံ့မှုကို လျှော့ချနိုင်သော်လည်း သေဆုံးမှုကို တိုးစေသည်။ PFS တိုးတက်လာသော်လည်း ကုသမှုနှင့်ဆက်စပ်သော ကူးစက်မှုနှုန်းမြင့်မားခြင်းကြောင့် OS သည် ပြန်လည်နာလန်ထခြင်း/ပြန်လည်ရုန်းထနိုင်သော myeloma အများအပြားရှိသော လူနာများကို BELLINI စမ်းသပ်မှုတွင် ဖြစ်ခဲ့သည်။

ထို့အပြင်၊ မူလအကျိတ်ကိုကျုံ့ရန် ဓာတုကုထုံးကိုအသုံးပြုခြင်းသည် ဓာတုကုထုံးဖြင့် ပျံ့နှံ့နိုင်ခြေပိုများသော ပင်မဆဲလ်များကို ရွေးချယ်သောကြောင့် အချို့ကိစ္စများတွင် ကင်ဆာပျံ့နှံ့မှုကို အရှိန်မြှင့်ပေးသည်ဟု အကြံပြုထားသော အချက်အလက်များရှိပါသည်။ PFS၊ EFS နှင့် DFS ၏ အချို့သော အဓိပ္ပါယ်ဖွင့်ဆိုချက်များကဲ့သို့ ပေါင်းစပ် endpoint တွင် ဖြစ်ရပ်များစွာ အများအပြားရှိနေသောအခါ ဦးတည်ချက်ယူဆချက်သည် ထိန်းထားရန် မဖြစ်နိုင်ပါ။ ဥပမာအားဖြင့်၊ allogeneic hematopoietic ပင်မဆဲလ်အစားထိုးကုသခြင်းကုထုံးစမ်းသပ်မှုများသည် သေဆုံးခြင်း၊ ကင်ဆာပြန်ဖြစ်ခြင်းနှင့် GVHD အခမဲ့ RFS (GRFS) ဟုသိကြသည့် ပေါင်းစပ် endpoint ကိုအသုံးပြုလေ့ရှိသည်။ GVHD ဖြစ်ပွားမှုကို လျှော့ချပေးသော ကုထုံးများသည် ကင်ဆာပြန်ဖြစ်နှုန်းကို တိုးလာစေပြီး အပြန်အလှန်အားဖြင့်လည်း တိုးလာနိုင်သည်။ ဤကိစ္စတွင်၊ ကုသမှု၏အန္တရာယ်-အကျိုးခံစားခွင့်အချိုးကို တိကျစွာတိုင်းတာရန် GVHD နှင့် ပြန်ဖြစ်နှုန်းများကို သီးခြားခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာရပါမည်။

ရှုပ်ထွေးသောရလဒ်များအတွက် မတူညီသောဖြစ်ရပ်နှုန်းများကို ပုံမှန်အစီရင်ခံတင်ပြခြင်းသည် အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုစီအပေါ် ကုသမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများသည် တူညီသော ဦးတည်ချက်ဖြစ်ကြောင်း သေချာစေသည်။ မည်သည့် "အရည်အသွေးမျိုးကွဲကွဲပြားမှု" (ဆိုလိုသည်မှာ လမ်းညွှန်မှုဆိုင်ရာ ကွဲပြားမှုများ) သည် ပေါင်းစပ် endpoints များကို ထိရောက်စွာအသုံးပြုခြင်းသို့ ဦးတည်စေသည်။

EMA သည် "သရုပ်ဖော်အနှစ်ချုပ်ဇယားများကို အသုံးပြု၍ တစ်ဦးချင်းဖြစ်ရပ်အမျိုးအစားများကို တစ်ဦးချင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာပြီး ဖြစ်ရပ်တစ်ခုစီအပေါ် ကုသမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကို ရှာဖွေရန် သင့်လျော်သော၊ ယှဉ်ပြိုင်နိုင်ခြေဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုရှိပါက" အကြံပြုထားသည်။ သို့သော်၊ လေ့လာမှုများစွာ၏ ကိန်းဂဏန်းဆိုင်ရာ စွမ်းအားမလုံလောက်မှုကြောင့် ပေါင်းစပ်ရလဒ်များတွင် အစိတ်အပိုင်းဖြစ်ရပ်များ သိသာထင်ရှားသောကွာခြားချက်များကို ရှာဖွေတွေ့ရှိနိုင်မည်မဟုတ်ပေ။

ပေါင်းစပ် endpoint ဖြစ်ရပ်များကို အစီရင်ခံရာတွင် ပွင့်လင်းမြင်သာမှု မရှိခြင်း။

နှလုံးရောဂါဗေဒစမ်းသပ်မှုများတွင်၊ MACE ပေါင်းစပ်မှုအဆုံးမှတ်နှင့်အတူ အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုစီ၏ဖြစ်ပွားမှု (ဥပမာ လေဖြတ်ခြင်း၊ နှလုံးသွေးကြောကျဉ်းခြင်း၊ ဆေးရုံတက်ကုသခြင်းနှင့် သေဆုံးခြင်းကဲ့သို့သော) အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုစီ၏ ဖြစ်ပွားမှုကို ပေးဆောင်ရန် ဘုံအလေ့အကျင့်တစ်ခုဖြစ်သည်။ သို့သော်၊ ကင်ဆာရောဂါလက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင် PFS နှင့် အခြားသောပေါင်းစပ် endpoints များအတွက်၊ ဤစံနှုန်းသည် သက်ရောက်မှုမရှိပါ။ နောက်ဆုံးအချက်အဖြစ် PFS ကိုအသုံးပြုသောထိပ်တန်းကင်ဆာရောဂါဗေဒဂျာနယ်ငါးခုတွင်ထုတ်ဝေသည့်မကြာသေးမီကလေ့လာမှု 10 ခု၏ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာချက်တွင် 3 (6%) သာသေဆုံးမှုနှင့်ရောဂါဖြစ်ပွားမှုဖြစ်စဉ်များကိုဖော်ပြခဲ့သည်၊ ဒေသဆိုင်ရာတိုးတက်မှုနှင့် ဝေးကွာသော ပျံ့နှံ့မှုကြားတွင် ခွဲခြားထားသည့် လေ့လာမှုတစ်ခုသာဖြစ်သည်။ ထို့အပြင်၊ လေ့လာမှုတစ်ခုက ဒေသန္တရနှင့် ဝေးကွာသော တိုးတက်မှုကြားကို ပိုင်းခြားထားသော်လည်း ရောဂါမဖြစ်ပွားမီ သေဆုံးမှုအရေအတွက်ကို မဖော်ပြခဲ့ပေ။

နှလုံးရောဂါနှင့် ကင်ဆာရောဂါဗေဒတွင် ပေါင်းစပ်ထားသော အဆုံးမှတ်များအတွက် အစီရင်ခံမှုစံနှုန်းများ ကွဲလွဲရခြင်းအကြောင်းရင်းများကို ရှင်းလင်းစွာ မသိရသေးပါ။ ဖြစ်နိုင်ခြေတစ်ခုမှာ PFS နှင့် DFS ကဲ့သို့သော ပေါင်းစပ် endpoints များသည် ထိရောက်မှုညွှန်းကိန်းများဖြစ်သည်။ MACE ကို ဘေးကင်းရေး ရလဒ်များမှ အစပြုကာ သွေးကြောကျဉ်းခြင်း၏ နောက်ဆက်တွဲပြဿနာများကို လေ့လာရာတွင် ပထမဆုံးအသုံးပြုခဲ့သည်။ စည်းကမ်းထိန်းသိမ်းရေးအေဂျင်စီများသည် ဘေးကင်းလုံခြုံရေးရလဒ်များကို အစီရင်ခံရန်အတွက် မြင့်မားသောစံနှုန်းများရှိသည်၊ ထို့ကြောင့် လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင် ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များအတွက် အသေးစိတ်စာရွက်စာတမ်းများ လိုအပ်ပါသည်။ MACE ကို ထိရောက်မှု၏အဆုံးမှတ်အဖြစ် တွင်ကျယ်စွာအသုံးပြုလာသောအခါ၊ ဖြစ်ရပ်တစ်ခုစီ၏ ပမာဏကို ဖြည့်ဆည်းပေးရန်အတွက် သာမာန်အလေ့အကျင့်ဖြစ်လာနိုင်သည်။ ကွဲပြားခြားနားသောအစီရင်ခံစံနှုန်းများအတွက်နောက်ထပ်အကြောင်းရင်းတစ်ခုမှာ PFS ကိုအလားတူဖြစ်ရပ်များစုစည်းမှုအဖြစ်သတ်မှတ်ခံထားရပြီး MACE သည်ထူးခြားသောဖြစ်ရပ်များစုစည်းမှု (ဥပမာ၊ လေဖြတ်ခြင်းနှင့်နှလုံးသွေးကြောဆိုင်ရာရောဂါများ) အဖြစ်သတ်မှတ်ထားသည်။ သို့သော်၊ မူလအကျိတ်ကြီးထွားမှုနှင့် ဝေးကွာသော metastases၊ အထူးသဖြင့် လက်တွေ့အကျိုးသက်ရောက်မှုတွင် သိသိသာသာကွာခြားပါသည်။ ဤရှင်းလင်းချက်အားလုံးသည် မှန်းဆနိုင်သော်လည်း ၎င်းတို့အနက်မှ တစ်ခုက မပြည့်စုံသောအစီရင်ခံစာကို အကြောင်းပြခြင်းမရှိသည်မှာ ထင်ရှားပါသည်။ ပေါင်းစပ် endpoints ကို အသုံးပြုသည့် ကင်ဆာဗေဒ စမ်းသပ်မှုများအတွက်၊ အထူးသဖြင့် ပေါင်းစပ် endpoint ကို ပင်မအဆုံးမှတ် သို့မဟုတ် စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက် အသုံးပြုသည့်အခါ၊ ပေါင်းစပ် endpoint သည် ဒုတိယအဆုံးမှတ်အဖြစ် ရှိနေသောအခါ၊ ပွင့်လင်းမြင်သာသော အစိတ်အပိုင်းဖြစ်ရပ်ကို အစီရင်ခံခြင်းသည် စံဖြစ်လာရပါမည်။