သတင်း

Immunotherapy သည် ကင်ဆာအကျိတ်များကို ကုသရာတွင် တော်လှန်ပြောင်းလဲမှုများ ရှိလာသော်လည်း အကျိုးမဖြစ်ထွန်းနိုင်သော လူနာအချို့ ရှိပါသေးသည်။ ထို့ကြောင့်၊ ထိရောက်မှုအမြင့်မားဆုံးနှင့် မလိုအပ်သော အဆိပ်အတောက်များကို ရှောင်ရှားရန်အတွက် immunotherapy ၏ထိရောက်မှုကို ခန့်မှန်းရန် သင့်လျော်သော biomarkers များကို လက်တွေ့အသုံးချမှုများတွင် အရေးတကြီးလိုအပ်ပါသည်။

FDA အသိအမှတ်ပြု ဇီဝအမှတ်အသားများ

PD-L1 စကားရပ်။ immunohistochemistry (IHC) အားဖြင့် PD-L1 ဖော်ပြမှုအဆင့်ကို အကဲဖြတ်ခြင်းသည် ရှင်သန်နေသော အကျိတ်ဆဲလ်များရှိ မည်သည့်ပြင်းထန်မှုမဆို တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း သို့မဟုတ် လုံးဝစွန်းထင်းနေသော အကျိတ်ဆဲလ်များ၏ ရာခိုင်နှုန်းဖြစ်သည့် အကျိတ်အချိုးအမှတ် (TPS) ကို ထုတ်ပေးပါသည်။ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများတွင်၊ ဤစစ်ဆေးမှုသည် pembrolizumab ပါရှိသောအဆင့်မြင့်ဆဲလ်မဟုတ်သောသေးငယ်သောအဆုတ်ကင်ဆာ (NSCLC) ကိုကုသရန်အတွက် အရန်ရောဂါရှာဖွေစမ်းသပ်မှုတစ်ခုအဖြစ်ဆောင်ရွက်သည်။ နမူနာ၏ TPS သည် ≥ 1% ဖြစ်ပါက PD-L1 စကားရပ်ကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားသည်၊ TPS ≥ 50% သည် PD-L1 ၏ မြင့်မားသောဖော်ပြမှုကို ညွှန်ပြသည်။ ကနဦးအဆင့် 1 စမ်းသပ်မှု (KEYNOTE-001) တွင် PD-L1 TPS > 50% pembrolizumab ကိုအသုံးပြုသော အုပ်စုခွဲရှိ လူနာများ၏ တုံ့ပြန်မှုနှုန်းမှာ 45.2% ဖြစ်သော်လည်း TPS မည်သို့ပင်ဖြစ်စေ ဤကိုယ်ခံအား စစ်ဆေးရေးဂိတ် (ICI) ကုသမှုကို လက်ခံရရှိသည့် လူနာအားလုံး၏ တုံ့ပြန်မှုနှုန်းမှာ 19.4% ဖြစ်သည်။ နောက်ဆက်တွဲအဆင့် 2/3 စမ်းသပ်မှု (KEYNOTE-024) သည် pembrolizumab နှင့် စံဓာတုကုထုံးကိုခံယူရန် PD-L1 TPS>50% ရှိသောလူနာများကို ကျပန်းပေးကာ ရလဒ်များသည် pembrolizumab ကုသမှုခံယူသောလူနာများတွင် အလုံးစုံရှင်သန်မှု (OS) သိသိသာသာတိုးတက်မှုကိုပြသခဲ့သည်။

သို့သော် ICI တုံ့ပြန်မှုများကို ခန့်မှန်းရာတွင် PD-L1 ၏အသုံးချမှုကို အကြောင်းရင်းအမျိုးမျိုးဖြင့် ကန့်သတ်ထားသည်။ ပထမဦးစွာ၊ မတူညီသောကင်ဆာအမျိုးအစားများအတွက် အကောင်းဆုံးအဆင့်သတ်မှတ်ချက်သည် ကွဲပြားသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ Pabolizumab သည် အစာအိမ်ကင်ဆာ၊ အစာမျိုပြွန်ကင်ဆာ၊ ဆီးအိမ်ကင်ဆာနှင့် အဆုတ်ကင်ဆာ 1%, 10% နှင့် 50% အသီးသီးရှိလူနာများ၏အကျိတ် PD-L1 ကိုဖော်ပြသောအခါတွင် အသုံးပြုနိုင်သည်။ ဒုတိယအနေဖြင့်၊ PD-L1 ဖော်ပြမှု၏ဆဲလ်လူဦးရေကိုအကဲဖြတ်ခြင်းသည်ကင်ဆာအမျိုးအစားပေါ် မူတည်၍ ကွဲပြားသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ ဦးခေါင်းနှင့်လည်ပင်း၏ ထပ်တလဲလဲ သို့မဟုတ် ပျံ့နှံ့နေသော squamous cell carcinoma ကုသမှုကို ကုသခြင်းသည် အခြားသော FDA အသိအမှတ်ပြုစမ်းသပ်နည်းလမ်းဖြစ်သည့် Comprehensive Positive Score (CPS) ကို အသုံးပြုရန် ရွေးချယ်နိုင်ပါသည်။ တတိယအနေဖြင့်၊ ကင်ဆာအမျိုးမျိုးနှင့် ICI တုံ့ပြန်မှုတွင် PD-L1 ဖော်ပြချက်ကြားတွင် ဆက်စပ်မှုမရှိသလောက်ဖြစ်ပြီး အကျိတ်နောက်ခံသည် ICI ဇီဝအမှတ်အသားများကို ခန့်မှန်းရာတွင် အဓိကကျသောအချက်ဖြစ်နိုင်ကြောင်း ဖော်ပြသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ CheckMate-067 စမ်းသပ်မှု၏ရလဒ်များအရ melanoma ရှိ PD-L1 ဖော်ပြမှု၏အနုတ်လက္ခဏာခန့်မှန်းတန်ဖိုးသည် 45% သာရှိသည်။ နောက်ဆုံးတွင်၊ လေ့လာမှုအများအပြားတွင် PD-L1 ဖော်ပြချက်သည် လူနာတစ်ဦးတည်းရှိ တူညီသောအကျိတ်အတွင်း၌ပင် မတူညီသောအကျိတ်အနာများကြားတွင် မကိုက်ညီကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။ အချုပ်အားဖြင့်၊ NSCLC ၏ ကနဦးလက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများသည် ဖြစ်နိုင်ချေရှိသော ဇီဝအမှတ်အသားတစ်ခုအဖြစ် PD-L1 စကားရပ်အပေါ် သုတေသနပြုခဲ့သော်လည်း၊ ကင်ဆာအမျိုးအစားအမျိုးမျိုးအတွက် ၎င်း၏လက်တွေ့အသုံးဝင်မှုမှာ မရှင်းလင်းသေးပါ။

အကျိတ် ဗီဇပြောင်းလဲခြင်း။ Tumor Mutation Burden (TMB) ကို tumor immunogenicity ၏ အစားထိုးညွှန်ပြချက်အဖြစ် အသုံးပြုထားသည်။ KEYNOTE-158 ၏လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုရလဒ်များအရ pembrolizumab ဖြင့်ကုသသောအဆင့်မြင့်အကြိတ်အကျိတ် 10 မျိုးတွင် megabase (မြင့်မားသော TMB) အတိုင်းအတာတစ်ခုလျှင်အနည်းဆုံး 10 mutations ရှိသောလူနာများသည် TMB နိမ့်သောသူများထက်ပိုမိုမြင့်မားသောတုံ့ပြန်မှုရှိသည်။ ဤလေ့လာမှုတွင် TMB သည် PFS ကိုကြိုတင်ခန့်မှန်းသူဖြစ်သည်၊ သို့သော် OS ကိုခန့်မှန်းနိုင်ခြင်းမရှိပါ။

ခုခံအားကုထုံးတုံ့ပြန်မှုသည် အဓိကအားဖြင့် တီဆဲလ်သည် အန်တီဂျင်အသစ်များကို အသိအမှတ်ပြုခြင်းဖြင့် တွန်းအားပေးသည်။ မြင့်မားသော TMB နှင့်ဆက်စပ်သော immunogenicity သည်အကျိတ်မှတင်ပြသော neoantigen အကျိတ်အပါအဝင်အချက်များပေါ်တွင်လည်းမူတည်သည်။ ခုခံအားစနစ်သည် အကျိတ် neoantigens များကို အသိအမှတ်ပြုသည်။ အိမ်ရှင်၏ အန်တီဂျင် သီးခြားတုံ့ပြန်မှုများကို စတင်ရန် စွမ်းရည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ အချို့သော ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များ၏ အမြင့်ဆုံးစိမ့်ဝင်မှုရှိသော အကျိတ်များတွင် အမှန်တကယ် တားစီးနိုင်သော T cell (Treg) clone amplification ရှိနိုင်သည်ဟု ဒေတာများက အကြံပြုထားသည်။ ထို့အပြင်၊ TMB ၏ အကွာအဝေးသည် TMB neoantigens ၏ အလားအလာနှင့် ကွဲပြားနိုင်သည်၊ အဘယ်ကြောင့်ဆိုသော် ဗီဇပြောင်းလဲမှု၏ တိကျသောနေရာသည် အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍမှလည်း ပါဝင်သောကြောင့်၊ ကွဲပြားသော antigen တင်ဆက်မှုလမ်းကြောင်းများကို ပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် ခုခံအားစနစ်သို့ antigens အသစ်များ၏ တင်ပြမှု (သို့မဟုတ် မဟုတ်) တင်ပြမှုကို ထိခိုက်စေနိုင်ပြီး အကောင်းဆုံးသော ICI တုံ့ပြန်မှုများကို ထုတ်ပေးရန်အတွက် အကျိတ်၏ ပင်ကိုယ်နှင့် ခုခံအားဆိုင်ရာလက္ခဏာများ တသမတ်တည်းရှိရမည်ကို ညွှန်ပြပါသည်။

လက်ရှိတွင်၊ TMB သည် မတူညီသောအဖွဲ့အစည်း (အတွင်းပိုင်း) သို့မဟုတ် စီးပွားဖြစ်အသုံးပြုသည့် ပလပ်ဖောင်းများကြားတွင် ကွဲပြားနိုင်သည့် မျိုးဆက်သစ်ဆက်စီကိန်း (NGS) ဖြင့် တိုင်းတာသည်။ NGS တွင် အကျိတ်တစ်ရှူးများနှင့် လည်ပတ်နေသောအကျိတ် DNA (ctDNA) တို့မှ ရရှိနိုင်သည့် ဂျီနိုမ်စည်းလုံးလုံးနှင့် ပစ်မှတ်ထားသော sequencing ပါဝင်သည်။ ကွဲပြားသောအကျိတ်များတွင် TMB ၏ ကျယ်ပြန့်သော အကျိတ်များ ရှိပြီး melanoma၊ NSCLC နှင့် squamous cell carcinoma ကဲ့သို့သော ခုခံအားကျသောအကျိတ်များ တွင် TMB အဆင့် အမြင့်ဆုံးရှိသည်။ အလားတူ၊ မတူညီသောအကျိတ်အမျိုးအစားများအတွက် ဒီဇိုင်းထုတ်ထားသော ထောက်လှမ်းမှုနည်းလမ်းများတွင် TMB အတိုင်းအတာတန်ဖိုးများ ကွဲပြားသော အဓိပ္ပါယ်ဖွင့်ဆိုချက်များရှိသည်။ NSCLC၊ melanoma၊ urothelial carcinoma နှင့် သေးငယ်သောဆဲလ်အဆုတ်ကင်ဆာတို့ကို လေ့လာမှုတွင်၊ ဤရှာဖွေတွေ့ရှိမှုနည်းလမ်းများသည် သက်ဆိုင်ရာမျိုးဗီဇများ၏ သီးခြားနံပါတ်များအတွက် ကွဲပြားသောခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုနည်းလမ်းများ (ဥပမာ WES သို့မဟုတ် PCR ထောက်လှမ်းခြင်းကဲ့သို့) နှင့် အဆင့်သတ်မှတ်ချက်များ (TMB မြင့် သို့မဟုတ် TMB နိမ့်သည်) ကို အသုံးပြုသည်။

မိုက်ခရိုဂြိုလ်တုများသည် အလွန်တည်ငြိမ်မှုမရှိပါ။ ICI တုံ့ပြန်မှုအတွက် ဒယ်အိုးကင်ဆာ ဇီဝအမှတ်အသားအဖြစ် Microsatellite မြင့်မားစွာ မတည်မငြိမ် (MSI-H) သည် ကင်ဆာအမျိုးမျိုးတွင် ICI ထိရောက်မှုကို ခန့်မှန်းရာတွင် ကောင်းမွန်သောစွမ်းဆောင်ရည်ရှိသည်။ MSI-H သည် မကိုက်ညီသော ပြုပြင်ရေးချို့ယွင်းချက်များ (dMMR) ၏ ရလဒ်တစ်ခုဖြစ်ပြီး အထူးသဖြင့် microsatellite ဒေသများတွင် မြင့်မားသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုနှုန်းကို ဖြစ်ပေါ်စေပြီး antigens အသစ်များစွာကို ထုတ်ပေးကာ နောက်ဆုံးတွင် clonal immune တုံ့ပြန်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေပါသည်။ dMMR ကြောင့်ဖြစ်ရသည့် မြင့်မားသော mutation load ကြောင့် MSI-H အကျိတ်များကို high mutation load (TMB) အကျိတ်အမျိုးအစားအဖြစ် သတ်မှတ်နိုင်ပါသည်။ KEYNOTE-164 နှင့် KEYNOTE-158 ၏လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုရလဒ်များအပေါ်အခြေခံ၍ FDA သည် MSI-H သို့မဟုတ် dMMR အကျိတ်များကိုကုသရန်အတွက် pembrolizumab ကိုအတည်ပြုခဲ့သည်။ ဤသည် FDA မှ အတည်ပြုထားသော ပထမဆုံး ကင်ဆာဆေးများထဲမှ တစ်ခုဖြစ်ပြီး ကင်ဆာရောဂါမဟုတ်ဘဲ အကျိတ်ဇီဝဗေဒဖြင့် မောင်းနှင်ခြင်းဖြစ်သည်။

သိသိသာသာ အောင်မြင်နေသော်လည်း MSI အခြေအနေကို အသုံးပြုသည့်အခါ သတိထားရမည့် ပြဿနာများလည်း ရှိပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ dMMR အူမကြီးကင်ဆာလူနာများ၏ 50% အထိသည် ICI ကုသမှုကို တုံ့ပြန်မှုမရှိသည့်အတွက် တုံ့ပြန်မှုကို ခန့်မှန်းရာတွင် အခြားအင်္ဂါရပ်များ၏ အရေးကြီးမှုကို မီးမောင်းထိုးပြပါသည်။ လက်ရှိ ထောက်လှမ်းခြင်း ပလပ်ဖောင်းများဖြင့် အကဲဖြတ်၍မရသော အကျိတ်များ၏ အခြားသော ပင်ကိုယ်အင်္ဂါရပ်များသည် အထောက်အကူဖြစ်စေသော အကြောင်းရင်းများ ဖြစ်နိုင်ပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ DNA ဒေသရှိ Polymerase delta (POLD) သို့မဟုတ် Polymerase ε (POLE) ၏ အရေးကြီးသော ဓာတ်ပစ္စည်းများကို ကုဒ်လုပ်ထားသော မျိုးဗီဇများတွင် ဗီဇပြောင်းခြင်းရှိသော လူနာများသည် ပွားများတည်ကြည်မှု ကင်းမဲ့ပြီး ၎င်းတို့၏ အကျိတ်များတွင် "super mutation" phenotype ကိုပြသသည့် အစီရင်ခံစာများရှိပါသည်။ ဤအကျိတ်အချို့သည် microsatellite မတည်မငြိမ်ဖြစ်မှုကို သိသာထင်ရှားစွာ တိုးမြင့်လာစေသည် (ထို့ကြောင့် MSI-H နှင့် သက်ဆိုင်သည်)၊ သို့သော် ကိုက်ညီမှုမရှိသော ပြုပြင်ထားသော ပရိုတိန်းများသည် ချို့တဲ့ခြင်းမရှိပါ (ထို့ကြောင့် dMMR မဟုတ်ပါ။)

ထို့အပြင်၊ TMB နှင့်ဆင်တူသည်၊ MSI-H သည် microsatellite မတည်မငြိမ်ဖြစ်မှုမှထုတ်ပေးသော antigen အမျိုးအစားအသစ်များ၊ antigen အမျိုးအစားအသစ်များ၏အိမ်ရှင်အသိအမှတ်ပြုမှုနှင့် host immune system တုံ့ပြန်မှုတို့ကြောင့်လည်းသက်ရောက်မှုရှိသည်။ MSI-H အမျိုးအစားအကျိတ်များတွင်ပင်၊ တစ်ခုတည်းသော nucleotide ဗီဇပြောင်းလဲမှုအများအပြားကို ခရီးသည်ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ (ယာဉ်မောင်းမဟုတ်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ) အဖြစ် သတ်မှတ်ခဲ့သည်။ ထို့ကြောင့်၊ အကျိတ်တွင်သတ်မှတ်ထားသော microsatellites အရေအတွက်ကိုသာ အားကိုးခြင်းသည် မလုံလောက်ပါ။ အမှန်တကယ် ဗီဇပြောင်းလဲခြင်း အမျိုးအစား (တိကျသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုပရိုဖိုင်များမှတဆင့် ဖော်ထုတ်ထားသည်) သည် ဤဇီဝအမှတ်အသား၏ ကြိုတင်ခန့်မှန်းစွမ်းဆောင်ရည်ကို တိုးတက်စေနိုင်သည်။ ထို့အပြင်၊ ကင်ဆာလူနာများ၏ အနည်းငယ်သာ အချိုးအစားသည် MSI-H အကျိတ်များနှင့်သာ သက်ဆိုင်ပြီး လက်ရှိတွင် ပိုမိုကျယ်ပြန့်စွာ အသုံးပြုနိုင်သော biomarkers များ လိုအပ်နေကြောင်း ဖော်ပြသည်။ ထို့ကြောင့်၊ ထိရောက်မှုကို ခန့်မှန်းရန်နှင့် လူနာစီမံခန့်ခွဲမှုကို လမ်းညွှန်ရန် အခြားသော ထိရောက်သော biomarkers များကို ခွဲခြားသတ်မှတ်ခြင်းသည် အရေးကြီးသော သုတေသနနယ်ပယ်တစ်ခုအဖြစ် ဆက်လက်တည်ရှိနေပါသည်။

အဖွဲ့အစည်းအခြေပြု biomarker သုတေသန

ICI ၏ လုပ်ဆောင်မှု ယန္တရားသည် အကျိတ်ဆဲလ်များ၏ ပင်ကိုယ်လမ်းကြောင်းများကို တိုက်ရိုက်ပစ်မှတ်ထားခြင်းထက် ခုခံအားဆဲလ်များ ဖိနှိပ်မှုကို ပြောင်းပြန်လှန်ရန်ဖြစ်သောကြောင့် နောက်ထပ် သုတေသနပြုမှုသည် အကျိတ်ကြီးထွားမှုပတ်ဝန်းကျင်နှင့် အကျိတ်ဆဲလ်များနှင့် ခုခံအားဆဲလ်များကြား အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှုကို ပိုင်းခြားစိတ်ဖြာခြင်းအပေါ် အာရုံစိုက်သင့်သည်။ သုတေသနအဖွဲ့များစွာသည် အကျိတ်နှင့် ကိုယ်ခံအားဗီဇပြောင်းလဲမှုအင်္ဂါရပ်များကဲ့သို့သော အကျိတ်နှင့် ကိုယ်ခံအားဆိုင်ရာအင်္ဂါရပ်များဖြစ်သော အကျိတ် သို့မဟုတ် ကိုယ်ခံအားအင်္ဂါရပ်များ၊ အကျိတ်အန်တီဂျင်တင်ပြမှုလိုငွေပြမှုများ၊ သို့မဟုတ် multicellular immune centers သို့မဟုတ် aggregates (ဥပမာ-အဆင့် lymphoid တည်ဆောက်ပုံများကဲ့သို့) ကိုလေ့လာပြီး immunotherapy ၏တုံ့ပြန်မှုများကိုခန့်မှန်းနိုင်သည်။

သုတေသီများသည် ICI ကုသမှုမပြီးမီနှင့် လူနာတစ်ရှူးများ၏ အကျိတ်နှင့် ကိုယ်ခံအား exome နှင့် transcriptome တို့ကို စီရန် NGS ကိုအသုံးပြုကာ spatial imaging analysis ပြုလုပ်ခဲ့ပါသည်။ ဆဲလ်တစ်ခုစီစီစီခြင်းနှင့် အာကာသပုံရိပ်ဖော်ခြင်းကဲ့သို့သော နည်းပညာများနှင့် ပေါင်းစပ်ထားသော မော်ဒယ်အများအပြားကို အသုံးပြုခြင်းဖြင့်၊ ICI ကုသမှုရလဒ်များ၏ ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်စွမ်းကို မြှင့်တင်ပေးခဲ့သည်။ ထို့အပြင်၊ အကျိတ်ကိုယ်ခံအားအချက်ပြမှုများနှင့် ပင်ကိုယ်အကျိတ်လက္ခဏာများကို အကဲဖြတ်ခြင်းအတွက် ပြည့်စုံသောနည်းလမ်းသည် ပိုမိုအားကောင်းသော ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်စွမ်းကို ပြသထားသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ အကျိတ်နှင့် ကိုယ်ခံအားလက္ခဏာများကို တစ်ပြိုင်နက်တိုင်းတာသည့် ကျယ်ကျယ်ပြန့်ပြန့် အသုတ်ခွဲခြင်းနည်းလမ်းသည် ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုတစ်မျိုးတည်းထက် သာလွန်သည်။ ဤရလဒ်များသည် ICI ၏ထိရောက်မှုကို အတုယူရန် လိုအပ်ကြောင်းကို မီးမောင်းထိုးပြပြီး လူနာတစ်ဦးချင်းစီအား ခုခံအားကုထုံးကို တုံ့ပြန်မည်ကို ပိုမိုကောင်းမွန်စွာခန့်မှန်းနိုင်စေရန် အိမ်ရှင်ခုခံအားစွမ်းရည်၏ အကဲဖြတ်မှုရလဒ်များ၊ ပင်ကိုယ်အကျိတ်လက္ခဏာများနှင့် အကျိတ်ကိုယ်ခံစွမ်းအားဆိုင်ရာ အစိတ်အပိုင်းများကို လူနာတစ်ဦးချင်းစီတွင် ပေါင်းစပ်ထည့်သွင်းထားသည်။

biomarker သုတေသနတွင်အကျိတ်နှင့်အိမ်ရှင်အချက်များပေါင်းစပ်ခြင်း၏ရှုပ်ထွေးမှုနှင့်ကိုယ်ခံအားသေးငယ်သောပတ်ဝန်းကျင်ဆိုင်ရာအင်္ဂါရပ်များ၏ longitudinal integration လိုအပ်မှုများကြောင့်၊ လူများသည် computer modeling နှင့် machine learning ကိုအသုံးပြု၍ biomarkers များကိုစတင်စူးစမ်းလာကြသည်။ လက်ရှိတွင်၊ စက်သင်ယူမှုဖြင့် အထောက်အကူပြုသော ပုဂ္ဂိုလ်ရေးသီးသန့် ကင်ဆာရောဂါ၏ အနာဂတ်ကို ညွှန်ပြသော ဤနယ်ပယ်တွင် ထင်ရှားသော သုတေသနအောင်မြင်မှုအချို့ ပေါ်ထွက်လာပါသည်။

တစ်ရှူးအခြေခံ biomarkers များရင်ဆိုင်ရသောစိန်ခေါ်မှုများ

ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာနည်းများ ကန့်သတ်ချက်များ။ အချို့သော အကျိတ်အမျိုးအစားများတွင် အဓိပ္ပာယ်ရှိသော ဇီဝအမှတ်အသားများသည် ကောင်းမွန်သော်လည်း အခြားအကျိတ်အမျိုးအစားများတွင် မလိုအပ်ပါ။ အကျိတ်သီးသန့်မျိုးရိုးဗီဇအင်္ဂါရပ်များသည် TMB နှင့် အခြားအရာများထက် ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်စွမ်းရှိသော်လည်း အကျိတ်အားလုံး၏ရောဂါရှာဖွေရန်အတွက် ၎င်းတို့ကို အသုံးမပြုနိုင်ပါ။ NSCLC လူနာများကို ပစ်မှတ်ထားသည့် လေ့လာမှုတစ်ခုတွင် မျိုးဗီဇပြောင်းလဲမှုအင်္ဂါရပ်များသည် မြင့်မားသော TMB (≥10) ထက် ICI ထိရောက်မှုကို ပိုမိုခန့်မှန်းနိုင်သည်ကို တွေ့ရှိခဲ့သော်လည်း လူနာများ၏ ထက်ဝက်ကျော်သည် မျိုးဗီဇပြောင်းလဲမှုဆိုင်ရာ အင်္ဂါရပ်များကို ရှာဖွေတွေ့ရှိနိုင်ခြင်းမရှိပေ။

အကျိတ် ကွဲပြားမှု။ တစ်ရှူးအခြေခံ biomarker နည်းလမ်းသည် အကျိတ်နေရာတစ်ခုတွင်သာ နမူနာများသာဖြစ်ပြီး၊ ဆိုလိုသည်မှာ အကျိတ်အစိတ်အပိုင်းများကို အကဲဖြတ်ခြင်းသည် လူနာရှိအကျိတ်အားလုံး၏ အလုံးစုံဖော်ပြမှုကို တိကျစွာထင်ဟပ်နိုင်မည်မဟုတ်ပေ။ ဥပမာအားဖြင့်၊ လေ့လာမှုများသည် PD-L1 အကျိတ်များကြားနှင့် အတွင်းပိုင်းအသုံးအနှုန်းတွင် ကွဲပြားမှုကို တွေ့ရှိခဲ့ပြီး အခြားတစ်ရှူးအမှတ်အသားများနှင့် အလားတူပြဿနာများ ရှိနေပါသည်။

ဇီဝဗေဒစနစ်များ၏ ရှုပ်ထွေးမှုကြောင့်၊ ယခင်က အသုံးပြုခဲ့သည့် တစ်ရှူးဇီဝအမှတ်အသားများကို ပိုမိုရိုးရှင်းစေနိုင်သည်။ ထို့အပြင်၊ အကျိတ်အသေးစားပတ်ဝန်းကျင် (TME) ရှိဆဲလ်များသည် အများအားဖြင့် မိုဘိုင်းလ်ဖြစ်သောကြောင့် spatial analysis တွင်ပြသထားသော အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုများသည် အကျိတ်ဆဲလ်များနှင့် ကိုယ်ခံအားဆဲလ်များကြားတွင် အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုများကို ကိုယ်စားမပြုနိုင်ပါ။ ဇီဝအမှတ်အသားများသည် တိကျသောအချိန်မှတ်တစ်ခုတွင် အကျိတ်ပတ်ဝန်းကျင်တစ်ခုလုံးကို စံနမူနာပြနိုင်သော်လည်း၊ ဤပစ်မှတ်များသည် အချိန်နှင့်အမျှ ပြောင်းလဲနေနိုင်ဆဲဖြစ်ပြီး၊ အချိန်မှတ်တစ်ခုတွင် လျှပ်တစ်ပြက်ရိုက်ချက်တစ်ခုသည် ရွေ့လျားပြောင်းလဲမှုများကို ကောင်းမွန်စွာကိုယ်စားပြုနိုင်မည်မဟုတ်ကြောင်း ညွှန်ပြပါသည်။

စိတ်ရှည်သည်းခံမှု။ ICI ခုခံမှုနှင့်ဆက်စပ်သော သိထားသောမျိုးရိုးဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို တွေ့ရှိသော်လည်း၊ အချို့သောလူနာများသည် အကျိတ်အတွင်း မော်လီကျူးနှင့်/သို့မဟုတ် ကိုယ်ခံအားကွဲလွဲမှုများကြောင့် အကျိတ်နှင့် မတူညီသောအကျိတ်နေရာများတွင် အကျိုးပြုနိုင်သေးသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ β 2-microglobulin (B2M) ချို့တဲ့ခြင်းသည် အသစ် သို့မဟုတ် ရရှိထားသော ဆေးယဉ်ပါးမှုကို ညွှန်ပြနိုင်သော်လည်း လူတစ်ဦးချင်းစီနှင့် အကျိတ်များကြားတွင် B2M ချို့တဲ့မှု ကွဲလွဲမှုများအပြင် ဤလူနာများတွင် ခုခံအား အသိအမှတ်ပြုမှု အစားထိုးမှုယန္တရားများ၏ အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှုကြောင့် B2M ချို့တဲ့မှုသည် တစ်ဦးချင်း ဆေးယဉ်ပါးမှုကို ပြင်းပြင်းထန်ထန် ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်မည်မဟုတ်ပေ။ ထို့ကြောင့်၊ B2M ချို့တဲ့နေသော်လည်း လူနာများသည် ICI ကုထုံးမှ အကျိုးကျေးဇူးရရှိဆဲဖြစ်သည်။

အဖွဲ့အစည်းအလိုက် အရှည်လိုက် ဇီဝအမှတ်အသားများ
biomarkers များ၏ဖော်ပြချက်သည် အချိန်နှင့်အမျှ ပြောင်းလဲနိုင်ပြီး ကုသမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှုနှင့်အတူ ပြောင်းလဲနိုင်သည်။ အကျိတ်များနှင့် ကိုယ်ခံစွမ်းအားဆိုင်ရာ လေ့လာမှုများ၏ တည်ငြိမ်ပြီး တစ်ခုတည်းသော အကဲဖြတ်ချက်များသည် ဤအပြောင်းအလဲများကို လျစ်လျူရှုနိုင်ပြီး အကျိတ် TME နှင့် အိမ်ရှင်ကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုအဆင့်တို့တွင် ပြောင်းလဲမှုများကိုလည်း လျစ်လျူရှုထားနိုင်သည်။ ကုသမှုမပြီးမီနှင့် ကုသနေစဉ်အတွင်း နမူနာများရယူခြင်းသည် ICI ကုသမှုနှင့် ပတ်သက်သည့် ပြောင်းလဲမှုများကို ပိုမိုတိကျစွာ ခွဲခြားသိရှိနိုင်သည်ဟု လေ့လာမှုများစွာက ပြသခဲ့သည်။ ၎င်းသည် တက်ကြွသော biomarker အကဲဖြတ်ခြင်း၏ အရေးပါမှုကို မီးမောင်းထိုးပြသည်။

သွေးအခြေခံ ဇီဝအမှတ်အသားများ
သွေးခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း၏ အားသာချက်မှာ သီးသန့်ဆိုက်ဖတ်ခြင်းထက် ပျမ်းမျှဖတ်ရှုခြင်းထက် ပျမ်းမျှအားဖြင့် အကျိတ်အနာအားလုံးကို ဇီဝဗေဒအရ အကဲဖြတ်နိုင်စွမ်းရှိပြီး ၎င်းသည် ကုသမှုနှင့်ပတ်သက်သည့် တက်ကြွသောပြောင်းလဲမှုများကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် အထူးသင့်လျော်ပါသည်။ များပြားလှသော သုတေသနရလဒ်များက လည်ပတ်နေသောအကျိတ် DNA (ctDNA) သို့မဟုတ် လည်ပတ်နေသောအကျိတ်ဆဲလ်များ (CTC) ကိုအသုံးပြုခြင်းဖြင့် ကုသမှုဆိုင်ရာ ဆုံးဖြတ်ချက်များကို လမ်းညွှန်နိုင်သော်လည်း ICI ကဲ့သို့သော ခုခံအားကုထုံးများမှ လူနာများအား အကျိုးပြုနိုင်မလား။ ထို့ကြောင့်၊ ctDNA စစ်ဆေးခြင်းကို ခုခံအားတက်ကြွမှု သို့မဟုတ် လက်ခံနိုင်သော ခုခံအားစွမ်းရည်ကို တိုင်းတာရန် အခြားနည်းလမ်းများနှင့် ပေါင်းစပ်ရန်လိုအပ်သည်။ ဤကိစ္စနှင့် ပတ်သက်၍၊ peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) ၏ immunophenotyping နှင့် extracellular vesicles နှင့် plasma တို့၏ proteomic analysis တို့တွင် တိုးတက်မှု ရရှိခဲ့ပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ အရံကိုယ်ခံအားဆဲလ်အမျိုးအစားခွဲများ (ဥပမာ CD8+T ဆဲလ်များ)၊ ခုခံအားစစ်ဆေးရေးဂိတ်မော်လီကျူးများ၏ မြင့်မားသောထုတ်ဖော်ပြောဆိုမှု (အရံ CD8+T ဆဲလ်များရှိ PD1 ကဲ့သို့သော) နှင့် ပလာစမာရှိ ပလပ်စမာရှိ ပရိုတိန်းအဆင့်များ (ထိုကဲ့သို့သော CXCL8၊ CXCL10၊ IL-6၊ IL-10 ကဲ့သို့) ပလာစမာရှိ ပလပ်စမာရှိ ပရိုတိန်းအဆင့်များ (ဥပမာ CXCL8၊ CXCL10၊ IL-6၊ IL-10၊ PREGNA များအားလုံးကို ထိရောက်စွာဆောင်ရွက်ပေးနိုင်သည်) တက်ကြွသော ဇီဝအမှတ်အသားများ။ ဤနည်းလမ်းသစ်များ၏ အားသာချက်မှာ အကျိတ်အတွင်း အပြောင်းအလဲများကို အကဲဖြတ်နိုင်သည် (ctDNA မှ တွေ့ရှိသော အပြောင်းအလဲများနှင့် ဆင်တူသည်) နှင့် လူနာ၏ ခုခံအားစနစ်တွင် ပြောင်းလဲမှုများကို ဖော်ပြနိုင်ခြင်းကြောင့် ဖြစ်သည်။

ရေဒီယိုသတ္တုကြွ
ရုပ်ပုံဒေတာ၏ ခန့်မှန်းချက်အချက်များသည် တစ်သျှူး biomarker နမူနာနှင့် အသားစယူစစ်ဆေးခြင်း၏ ကန့်သတ်ချက်များကို ထိရောက်စွာ ကျော်လွှားနိုင်ပြီး အကျိတ်တစ်ခုလုံးနှင့် ဖြစ်နိုင်သော အခြား metastatic sites များကို အချိန်မရွေး ကြည့်ရှုနိုင်သည်။ ထို့ကြောင့်၊ ၎င်းတို့သည် အနာဂတ်တွင် ထိုးဖောက်မဟုတ်သော တက်ကြွသော ဇီဝအမှတ်အသားပြုသူများ၏ အရေးကြီးသော အစိတ်အပိုင်းတစ်ခု ဖြစ်လာနိုင်သည်။ Delta radiomics သည် ICI ကုသမှုမပြုလုပ်မီနှင့် ကုသပြီးနောက်၊ ကုသမှုအတွင်းနှင့် နောက်ဆက်တွဲနောက်ဆက်တွဲအဖြစ် မတူညီသောအချိန်အချက်များတွင် အကျိတ်အင်္ဂါရပ်များစွာ (အကျိတ်အရွယ်အစားကဲ့သို့) အပြောင်းအလဲများကို အရေအတွက်အားဖြင့် တွက်ချက်နိုင်သည်။ Delta radiomics သည် စောစီးစွာကုသမှုအတွက် ကနဦး သို့မဟုတ် တုံ့ပြန်မှုကို ကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်ရုံသာမကဘဲ ICI ကို အချိန်နှင့်တစ်ပြေးညီ ခုခံနိုင်မှုအား ခွဲခြားသတ်မှတ်နိုင်ပြီး ကုသမှုအပြီးသတ်ပြီးနောက် ပြန်ဖြစ်ခြင်းကို စောင့်ကြည့်နိုင်သည်။ စက်သင်ယူမှုနည်းပညာဖြင့် တီထွင်ထားသော ပုံရိပ်ဖော်မော်ဒယ်သည် ကုသမှုတုံ့ပြန်မှုနှင့် ဖြစ်နိုင်ခြေရှိသော ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များကို ခန့်မှန်းရာတွင် သမားရိုးကျ RECIST စံနှုန်းထက်ပင် ပိုမိုကောင်းမွန်ပါသည်။ လက်ရှိ သုတေသနပြုချက်များအရ အဆိုပါ ရေဒီယိုသတ္တုကြွပုံစံများသည် ခုခံအားကုထုံးဆိုင်ရာ တုံ့ပြန်မှုကို ခန့်မှန်းရာတွင် မျဉ်းကွေး (AUC) အောက်တွင် 0.8 မှ 0.92 အထိ ရှိသည်။

ရေဒီယိုဓာတ်သတ္တိကြွမှု၏ နောက်ထပ်အားသာချက်မှာ pseudo တိုးတက်မှုကို တိကျစွာ ဖော်ထုတ်နိုင်မှုဖြစ်သည်။ စက်သင်ယူမှုမှတစ်ဆင့် တည်ဆောက်ထားသော ရေဒီယိုဓာတ်ပစ္စည်းများ မော်ဒယ်သည် AUC ၏ 0.79 ဖြင့် အကျိတ်တစ်ခုစီအတွက် CT သို့မဟုတ် PET ဒေတာကို ပြန်လည်တိုင်းတာခြင်းဖြင့် အစစ်အမှန်နှင့် မှားယွင်းသော တိုးတက်မှုကြားကို ထိရောက်စွာ ပိုင်းခြားနိုင်မည်ဖြစ်သည်။ ရောဂါတိုးတက်မှုကို လွဲမှားစွာ စီရင်ဆုံးဖြတ်ခြင်းကြောင့် ကုသမှုကို အချိန်မတန်မီ ရပ်စဲခြင်းမှ ရှောင်ရှားရန် ဤရေဒီယိုဓာတ်သတ္တုပုံစံများကို အနာဂတ်တွင် အသုံးပြုနိုင်ပါသည်။

အူလမ်းကြောင်း microbiota
အူ microbiota ၏ biomarkers များသည် ICI ၏ကုထုံးဆိုင်ရာတုံ့ပြန်မှုကိုခန့်မှန်းရန်မျှော်လင့်ရသည်။ များပြားလှသောလေ့လာမှုများအရ အူလမ်းကြောင်း microbiota သည် ICI ကုသမှုအတွက် ကင်ဆာအမျိုးအစားအမျိုးမျိုး၏တုံ့ပြန်မှုနှင့် နီးကပ်စွာဆက်စပ်နေကြောင်း ပြသခဲ့သည်။ ဥပမာအားဖြင့်၊ melanoma နှင့် အသည်းကင်ဆာရှိသောလူနာများတွင်၊ Ruminococcaceae ဘက်တီးရီးယား အများအပြားသည် PD-1 immunotherapy တုံ့ပြန်မှုနှင့် ဆက်စပ်နေသည်။ Akkermansia muciniphila ကြွယ်ဝမှုသည် ICI ကုသမှုကို ကောင်းမွန်စွာ တုံ့ပြန်သော အသည်းကင်ဆာ၊ အဆုတ်ကင်ဆာ သို့မဟုတ် ကျောက်ကပ်ဆဲလ်ကင်ဆာရှိသော လူနာများတွင် အဖြစ်များသည်။

ထို့အပြင်၊ စက်သင်ယူမှုပုံစံအသစ်သည် အကျိတ်အမျိုးအစားများနှင့် ကင်းကွာနိုင်ပြီး ကိုယ်ခံအားကုထုံး၏ကုထုံးတုံ့ပြန်မှုနှင့်အတူ သီးခြားအူလမ်းကြောင်းဘက်တီးရီးယားမျိုးစိတ်များနှင့် ဆက်စပ်နိုင်သည်။ အခြားလေ့လာမှုများက ဘက်တီးရီးယားအုပ်စုများသည် အိမ်ရှင်ကိုယ်ခံအားစနစ်ကို ထိန်းညှိရာတွင် ပါဝင်သည့် သီးခြားအခန်းကဏ္ဍကို ထုတ်ဖော်ပြသခဲ့ပြီး ကင်ဆာဆဲလ်များ၏ ခုခံအားထွက်ပေါက်ကို မည်သို့ကာကွယ်ရမည် သို့မဟုတ် မြှင့်တင်နည်းကို ထပ်မံရှာဖွေခဲ့ကြသည်။

Neoadjuvant ကုထုံး
အကျိတ်ဇီဝဗေဒ၏ ဒိုင်းနမစ်အကဲဖြတ်ခြင်းသည် နောက်ဆက်တွဲလက်တွေ့ကုသမှုနည်းဗျူဟာများကို လမ်းညွှန်ပေးနိုင်ပါသည်။ neoadjuvant ကုထုံးစမ်းသပ်မှုသည် ခွဲစိတ်နမူနာများတွင် ရောဂါဗေဒဆိုင်ရာ သက်သာရာရမှုမှတစ်ဆင့် ကုထုံးအကျိုးသက်ရောက်မှုကို အကဲဖြတ်နိုင်သည်။ melanoma ကုသမှုတွင်၊ ပင်မရောဂါဗေဒတုံ့ပြန်မှု (MPR) သည် ပြန်ဖြစ်ခြင်း အခမဲ့ရှင်သန်နှုန်းနှင့် ဆက်စပ်နေသည်။ PRADO စမ်းသပ်မှုတွင်၊ သုတေသီများသည် လူနာ၏ရောဂါဗေဒဆိုင်ရာ သက်သာခွင့်ဒေတာအပေါ် အခြေခံ၍ ခွဲစိတ်မှုနှင့်/သို့မဟုတ် ထပ်လောင်းကုထုံးများကဲ့သို့သော ကုသမှုဆိုင်ရာ ဝင်ရောက်စွက်ဖက်မှုအစီအမံများကို ဆုံးဖြတ်သည်။

ကင်ဆာအမျိုးအစား အမျိုးမျိုးတွင်၊ နောက်ဆက်တွဲ ကုထုံးအသစ် အများအပြားသည် ဦးခေါင်းမှ နှိုင်းယှဉ်ခြင်း မရှိကြသေးပါ။ ထို့ကြောင့်၊ immunotherapy monotherapy သို့မဟုတ် ပေါင်းစပ်ကုထုံးအကြား ရွေးချယ်မှုကို တက်ရောက်နေသော သမားတော်နှင့် လူနာတို့က ပူးတွဲဆုံးဖြတ်လေ့ရှိသည်။ လောလောဆယ်တွင်၊ သုတေသီများသည် neoadjuvant ကုထုံးပြီးနောက် melanoma တွင် ရောဂါဗေဒဆိုင်ရာ ပျောက်ကင်းမှုကို ခန့်မှန်းနိုင်သော ဗီဇ ၁၀ မျိုးပါ၀င်သော interferon gamma (IFN gamma) အင်္ဂါရပ်ကို တီထွင်ခဲ့သည်။ ၎င်းတို့သည် neoadjuvant ကုထုံးအတွက် ပြင်းထန်သော သို့မဟုတ် အားနည်းသော တုံ့ပြန်မှုရှိသော လူနာများကို ရွေးချယ်ရန်အတွက် ဤအင်္ဂါရပ်များကို အယ်လဂိုရီသမ်တစ်ခုအဖြစ် ထပ်မံပေါင်းစပ်ထားသည်။ DONIMI ဟုခေါ်သော နောက်ဆက်တွဲလေ့လာမှုတစ်ခုတွင် သုတေသီများသည် ကုသမှုတုံ့ပြန်မှုကို ခန့်မှန်းရန်သာမက ပိုမိုရှုပ်ထွေးသောခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုများနှင့် ပေါင်းစပ်ကာ ဤရမှတ်ကို အသုံးပြုကာ ကုသမှုတုံ့ပြန်မှုကို ခန့်မှန်းရန်သာမက အဆင့် III အရေပြားကင်ဆာဝေဒနာရှင်များသည် neoadjuvant ICI ကုသမှုကို တုံ့ပြန်မှုမြှင့်တင်ရန် histone deacetylase inhibitors (HDACi) ၏ထပ်တိုးမှုကို လိုအပ်သည်။

အကျိတ်ပုံစံသည် လူနာများမှဆင်းသက်လာသည်။
ဗီထရိုအကျိတ်ပုံစံများသည် လူနာ၏တိကျသောတုံ့ပြန်မှုများကို ခန့်မှန်းရန် အလားအလာရှိသည်။ ဆေးဝါးတုံ့ပြန်မှုဆိုင်ရာ ရောင်စဉ်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအတွက် အသုံးပြုသည့် in vitro ပလပ်ဖောင်းနှင့်မတူဘဲ၊ အစိုင်အခဲအကျိတ်များသည် ၎င်းတို့၏ထူးခြားသောအကျိတ်အသေးစားဖွဲ့စည်းပုံနှင့် အကျိတ်ကိုယ်ခံအားဆိုင်ရာ အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုများကြောင့် ပိုမိုစိန်ခေါ်မှုများကို ရင်ဆိုင်ရသည်။ ရိုးရှင်းသောအကျိတ်ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုသည် ဤရှုပ်ထွေးသောအင်္ဂါရပ်များကို အလွယ်တကူပုံတူပွားနိုင်မည်မဟုတ်ပေ။ ဤကိစ္စတွင်၊ လူနာများမှ ပေါက်ဖွားလာသော ကိုယ်တွင်းအင်္ဂါများ သို့မဟုတ် ကိုယ်တွင်းကလီစာများကဲ့သို့ အကျိတ်များသည် မူလအကျိတ်ဆဲလ်ဖွဲ့စည်းပုံကို ထိန်းသိမ်းကာ ICI တုံ့ပြန်မှုများကို လူနာတိကျသောနည်းလမ်းဖြင့် အကဲဖြတ်ရန်အတွက် မူလအကျိတ်ဆဲလ်ဖွဲ့စည်းပုံကို ထိန်းသိမ်းထားနိုင်သောကြောင့် ဤဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာကန့်သတ်ချက်များကို လျော်ကြေးပေးနိုင်ပါသည်။

တရုတ်နိုင်ငံနှင့် အမေရိကန်ပြည်ထောင်စုရှိ အောင်မြင်မှုဆိုင်ရာ လေ့လာမှုအများအပြားသည် ဤမြင့်မားသောသစ္စာရှိမှုသုံးဖက်မြင် ဗီထရိုအကျိတ်ပုံစံအသစ်ကို လက်ခံကျင့်သုံးခဲ့သည်။ ရလဒ်များအရ အဆိုပါပုံစံများသည် အဆုတ်ကင်ဆာ၊ အူမကြီးကင်ဆာ၊ ရင်သားကင်ဆာ၊ melanoma နှင့် ICI တွင် အခြားအကျိတ်များ၏ တုံ့ပြန်မှုကို ထိရောက်စွာ ခန့်မှန်းနိုင်ကြောင်း ပြသထားသည်။ ၎င်းသည် ဤမော်ဒယ်များ၏ ခန့်မှန်းစွမ်းဆောင်ရည်ကို ထပ်မံအတည်ပြုရန်နှင့် စံသတ်မှတ်ရန်အတွက် အခြေခံအုတ်မြစ်ကို ချပေးသည်။