သတင်း

အတော်လေးရှားပါးသော်လည်း၊ lysosomal သိုလှောင်မှု၏စုစုပေါင်းဖြစ်ပွားမှုသည်အသက်မွေးဝမ်းကြောင်း 5,000 တိုင်းတွင် 1 ယောက်ခန့်ဖြစ်သည်။ ထို့အပြင်၊ 70 နီးပါးလူသိများ lysosomal သိုလှောင်မှုပုံမမှန်မှုများတွင် 70% သည်ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်ကိုထိခိုက်စေသည်။ ဤဗီဇတစ်ခုတည်းပုံမမှန်မှုများသည် lysosomal ကမောက်ကမဖြစ်မှုကိုဖြစ်စေပြီး ဇီဝဖြစ်စဉ်မတည်မငြိမ်ဖြစ်စေခြင်း၊ ပုံမှန်အားဖြင့် ရောင်ရမ်းခြင်းကို ဟန့်တားပေးသည့် rapamycin (mTOR) ၏ နို့တိုက်သတ္တဝါပစ်မှတ်ပရိုတင်း၏ ကမောက်ကမဖြစ်မှုများ၊ lysosomal သိုလှောင်မှုရောဂါ၏ အရင်းခံ ရောဂါဗေဒ ယန္တရားများကို ပစ်မှတ်ထား သော ကုထုံးအများအပြားကို အတည်ပြုထားပြီး သို့မဟုတ် ဖွံ့ဖြိုးဆဲဖြစ်သည့် အင်ဇိုင်းအစားထိုးကုထုံး၊ အလွှာလျှော့ချခြင်းကုထုံး၊ မော်လီကျူလာကုထုံး၊ မျိုးရိုးဗီဇကုထုံး၊ မျိုးရိုးဗီဇပြုပြင်ခြင်းနှင့် အာရုံကြောကာကွယ်မှု ကုထုံးတို့ ပါဝင်သည်။

Niemann-pick disease အမျိုးအစား C သည် NPC1 (95%) သို့မဟုတ် NPC2 (5%) တို့တွင် biallelic ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကြောင့် ဖြစ်ပေါ်လာသော lysosomal သိုလှောင်မှုဆယ်လူလာလက်စထရော သယ်ယူပို့ဆောင်ရေးရောဂါတစ်ခုဖြစ်သည်။ Niemann-Pick ရောဂါအမျိုးအစား C ၏လက္ခဏာများမှာ နို့စို့အရွယ်တွင် လျင်မြန်စွာ၊ သေစေလောက်သည့် အာရုံကြောဆိုင်ရာ ကျဆင်းမှုတွင် ပါဝင်ပြီး နှောင်းပိုင်း အရွယ်မရောက်သေးသူများ၊ အရွယ်မရောက်သေးသူများနှင့် အရွယ်ရောက်ပြီးသူတွင် စတင်ခြင်းပုံစံများမှာ splenomegaly၊ supranuclear gaze paralysis နှင့် cerebellar ataxia၊ dysarticulationia နှင့် progressive dementia တို့ဖြစ်သည်။

ဤဂျာနယ်၏စာစောင်တွင်၊ Bremova-Ertl et al သည် double-blind၊ placebo-controlled၊ crossover စမ်းသပ်မှု၏ရလဒ်များကိုအစီရင်ခံသည်။ စမ်းသပ်မှုတွင် Niemann-Pick ရောဂါအမျိုးအစား C ကိုကုသရန် အလားအလာရှိသော အာရုံကြောအကာအကွယ်အေးဂျင့်ဖြစ်သည့် အမိုင်နိုအက်ဆစ် analogue N-acetyl-L-leucine (NALL) ကို အသုံးပြုခဲ့သည်။ ၎င်းတို့သည် လက္ခဏာရှိသော ဆယ်ကျော်သက်နှင့် အရွယ်ရောက်ပြီးသူ လူနာ 60 ဦးကို ခေါ်ယူခဲ့ပြီး ရလဒ်များသည် Ataxia အကဲဖြတ်မှုနှင့် အဆင့်သတ်မှတ်မှုစကေး၏ စုစုပေါင်းရမှတ် (မူလတန်းမှတ်တိုင်) တွင် သိသာထင်ရှားစွာ တိုးတက်မှုကို ပြသခဲ့သည်။

N-acetyl-DL-leucine (Tanganil)၊ NALL နှင့် n-acetyl-D-leucine တို့၏ မျိုးနွယ်စုဖြစ်သော N-acetyl-DL-leucine ၏ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများသည် အတွေ့အကြုံအားဖြင့် ကြီးမားပုံပေါ်သည်- လုပ်ဆောင်ချက်၏ ယန္တရားကို ရှင်းရှင်းလင်းလင်း မဖော်ပြထားပါ။ N-acetyl-dl-leucine ကို 1950 ခုနှစ်များကတည်းက acute vertigo ကုသမှုအတွက် အတည်ပြုခဲ့သည်။ တိရစ္ဆာန်ပုံစံများသည် ဆေးသည် medial vestibular neurons ၏ overpolarization နှင့် depolarization ကိုပြန်လည်ချိန်ညှိခြင်းဖြင့်အလုပ်လုပ်သည်ဟုအကြံပြုပါသည်။ နောက်ပိုင်းတွင် Strupp et al ။ အမျိုးမျိုးသော etiologies အမျိုးမျိုး၏ degenerative cerebellar ataxia ရှိသော လူနာ 13 ယောက်တွင် ရောဂါလက္ခဏာများ တိုးတက်မှုကို တွေ့ရှိခဲ့သည့် ကာလတိုလေ့လာမှုတစ်ခု၏ ရလဒ်များကို အစီရင်ခံတင်ပြခဲ့ရာ၊ ဆေးကို ထပ်မံကြည့်ရှုရန် စိတ်ပါဝင်စားလာခဲ့သည့် တွေ့ရှိချက်ဖြစ်သည်။

n-acetyl-DL-leucine သည် အာရုံကြောလုပ်ဆောင်ချက်ကို ကောင်းမွန်စေသည့် ယန္တရားအား ရှင်းရှင်းလင်းလင်း မသိရသေးသော်လည်း၊ Niemann-Pick ရောဂါအမျိုးအစား C နှင့် GM2 ganglioside သိုလှောင်မှုဆိုင်ရာရောဂါ Variant O (Sandhoff disease) တို့၏ ကြွက်မော်ဒယ်နှစ်ခုမှ တွေ့ရှိချက်များသည် NALL သို့ ပြောင်းလဲရန် အာရုံစိုက်လာခဲ့သည်။ အထူးသဖြင့် Npc1-/- N-acetyl-DL-leucine သို့မဟုတ် NALL (L-enantiomers) ဖြင့် ကုသသော ကြွက်များ၏ ရှင်သန်မှု တိုးတက်လာသော်လည်း N-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ဖြင့် ကုသသော ကြွက်များ၏ ရှင်သန်မှုသည် NALL သည် ဆေး၏ တက်ကြွသော ပုံစံဖြစ်သည်ဟု အကြံပြုထားသည်။ GM2 ganglioside storage disorder မျိုးကွဲ O (Hexb-/-) ၏ အလားတူလေ့လာမှုတစ်ခုတွင် n-acetyl-DL-leucine သည် ကြွက်များတွင် ကျိုးနွံသော်လည်း သိသာထင်ရှားသော သက်တမ်းတိုးခြင်းကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်။

n-acetyl-DL-leucine ၏လုပ်ဆောင်မှုယန္တရားကိုစူးစမ်းလေ့လာရန်၊ သုတေသီများသည် မျိုးပြောင်းတိရစ္ဆာန်များ၏ဦးနှောက်တစ်ရှူးများတွင် metabolites များကိုတိုင်းတာခြင်းဖြင့် leucine ၏ဇီဝဖြစ်စဉ်လမ်းကြောင်းကိုလေ့လာခဲ့သည်။ GM2 ganglioside သိုလှောင်မှုရောဂါ၏ ပုံစံကွဲ O မော်ဒယ်တွင်၊ n-acetyl-DL-leucine သည် ဂလူးကို့စ်နှင့် glutamate ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုကို ပုံမှန်ဖြစ်စေသည်၊ autophagy တိုးလာကာ superoxide dismutase (တက်ကြွသော အောက်ဆီဂျင်ရှာဖွေသူ) အဆင့်ကို တိုးစေသည်။ Niemann-Pick ရောဂါ၏ C မော်ဒယ်တွင်၊ ဂလူးကို့စ်နှင့် antioxidant ဇီဝြဖစ်ပြောင်းလဲမှုများနှင့် mitochondrial စွမ်းအင်ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုတွင် တိုးတက်မှုများကို တွေ့ရှိခဲ့သည်။ L-leucine သည် အစွမ်းထက်သော mTOR activator ဖြစ်သော်လည်း၊ n-acetyl-DL-leucine သို့မဟုတ် mouse model နှစ်ခုလုံးတွင် ၎င်း၏ enantiomers နှင့် ကုသပြီးနောက် mTOR ၏ phosphorylation သို့မဟုတ် phosphorylation တွင်ပြောင်းလဲမှုမရှိပေ။

NALL ၏ neuroprotective effect ကို cortical impingement ဖြစ်စေသော ဦးနှောက်ထိခိုက်မှု၏ mouse model တစ်ခုတွင် တွေ့ရှိခဲ့သည်။ ဤအကျိုးသက်ရောက်မှုများတွင် neuroinflammatory အမှတ်အသားများကိုလျှော့ချခြင်း၊ cortical cell သေဆုံးမှုကိုလျှော့ချခြင်းနှင့် autophagy flux ကိုတိုးတက်စေခြင်းတို့ပါဝင်သည်။ NALL ကုသမှုပြီးနောက်၊ ဒဏ်ရာရကြွက်များ၏ မော်တာနှင့် သိမြင်မှုဆိုင်ရာလုပ်ဆောင်ချက်များကို ပြန်လည်ရရှိပြီး ဒဏ်ရာအရွယ်အစားကို လျှော့ချခဲ့သည်။

ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်၏ရောင်ရမ်းတုံ့ပြန်မှုသည် neurodegenerative lysosomal storage disorders အများစု၏အမှတ်အသားဖြစ်သည်။ NALL ကုသမှုဖြင့် အာရုံကြောရောင်ရမ်းခြင်းကို လျှော့ချနိုင်ပါက၊ အများအပြား၏လက်တွေ့လက္ခဏာများသည် အလုံးစုံမဟုတ်ပါက၊ ဤလေ့လာမှုကဖော်ပြသည့်အတိုင်း NALL သည် lysosomal သိုလှောင်မှုရောဂါအတွက် အခြားကုထုံးများနှင့် ပေါင်းစပ်လုပ်ဆောင်ရန် မျှော်လင့်ပါသည်။

lysosomal သိုလှောင်မှုပုံမမှန်မှုများစွာသည် cerebellar ataxia နှင့်လည်းဆက်စပ်နေသည်။ GM2 ganglioside storage disorders (Tay-Sachs disease နှင့် Sandhoff disease) ရှိသော ကလေးများနှင့် လူကြီးများပါဝင်သော နိုင်ငံတကာ လေ့လာမှုတစ်ခုအရ ataxia လျော့နည်းသွားပြီး NALL ကုသမှုခံယူပြီးနောက် ကောင်းမွန်သော မော်တာညှိနှိုင်းမှု ပိုမိုကောင်းမွန်လာပါသည်။ သို့သော်၊ ကြီးမားသော၊ အလယ်ဗဟို၊ နှစ်ဆကန်း၊ ကျပန်းလုပ်ထားသော၊ placebo-ထိန်းချုပ်ထားသော စမ်းသပ်မှုတစ်ခုတွင် n-acetyl-DL-leucine သည် ရောနှော (အမွေဆက်ခံသူ၊ အမွေဆက်ခံမဟုတ်သော၊ မရှင်းပြရသေးသော) cerebellar ataxia ရှိသော လူနာများတွင် ဆေးခန်းတွင် ထိရောက်မှုမရှိကြောင်း ပြသခဲ့သည်။ ဤတွေ့ရှိချက်သည် မျိုးရိုးလိုက်သော cerebellar ataxia နှင့် ဆက်နွယ်နေသော လုပ်ဆောင်မှု ယန္တရားများ ပါဝင်သော စမ်းသပ်မှုများတွင်သာ ထိရောက်မှုကို တွေ့ရှိနိုင်ကြောင်း အကြံပြုထားသည်။ ထို့အပြင်၊ NALL သည် ဦးနှောက်ထိခိုက်ဒဏ်ရာရခြင်းကို ဖြစ်စေနိုင်သည့် အာရုံကြောရောင်ရမ်းမှုကို လျှော့ချပေးသောကြောင့်၊ ထိခိုက်ဒဏ်ရာရရှိသော ဦးနှောက်ဒဏ်ရာကို ကုသရန်အတွက် NALL ကို စမ်းသပ်မှုများကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားနိုင်ပါသည်။