သတင်း

Cachexia သည် ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း၊ ကြွက်သားနှင့် အဆီတစ်သျှူးများ ကျဉ်းမြောင်းခြင်းနှင့် စနစ်ကျသော ရောင်ရမ်းခြင်းတို့ဖြင့် လက္ခဏာရပ်ပြသော စနစ်ကျရောဂါတစ်ခုဖြစ်သည်။ Cachexia သည် ကင်ဆာလူနာများတွင် သေဆုံးရခြင်း၏ အဓိက နောက်ဆက်တွဲများနှင့် အကြောင်းရင်းများထဲမှ တစ်ခုဖြစ်သည်။ ကင်ဆာလူနာများတွင် cachexia ဖြစ်ပွားမှု 25% မှ 70% အထိရောက်ရှိနိုင်သည်ဟုခန့်မှန်းရပြီးကမ္ဘာတစ်ဝှမ်းရှိလူ 9 သန်းခန့်သည်နှစ်စဉ် cachexia ခံစားနေရပြီး 80% သည်ရောဂါရှာဖွေတွေ့ရှိပြီးတစ်နှစ်အတွင်းသေဆုံးရန်မျှော်လင့်ရသည်။ ထို့အပြင်၊ cachexia သည် လူနာများ၏ ဘဝအရည်အသွေး (QOL) ကို သိသိသာသာ ထိခိုက်စေပြီး ကုသမှုဆိုင်ရာ အဆိပ်အတောက်ကို ပိုမိုဆိုးရွားစေသည်။

cachexia ၏ထိရောက်သောဝင်ရောက်စွက်ဖက်မှုသည်ကင်ဆာလူနာများ၏ဘဝအရည်အသွေးနှင့်ကြိုတင်ခန့်မှန်းချက်တိုးတက်ကောင်းမွန်စေရန်အတွက်အလွန်အရေးကြီးပါသည်။ သို့သော်၊ cachexia ၏ pathophysiological ယန္တရားများကိုလေ့လာရာတွင်တိုးတက်မှုအချို့ရှိနေသော်လည်းဖြစ်နိုင်ချေရှိသောယန္တရားများကိုအခြေခံ၍ထုတ်လုပ်ထားသောဆေးဝါးအများအပြားသည်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းထိရောက်မှုသို့မဟုတ်မထိရောက်ပါ။ လောလောဆယ်တွင် US Food and Drug Administration (FDA) မှ အတည်ပြုထားသော ထိရောက်သောကုသမှုမရှိပါ။

Cachexia (wasting Syndrome) သည် ကင်ဆာအမျိုးအစားများစွာရှိသည့် လူနာများတွင် အဖြစ်များပြီး ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း၊ ကြွက်သားများ ဖြုန်းတီးခြင်း၊ ဘဝအရည်အသွေး ကျဆင်းခြင်း၊ လုပ်ငန်းဆောင်တာ ချို့ယွင်းခြင်းနှင့် အသက်တိုခြင်းတို့ကို ဖြစ်စေသည်။ နိုင်ငံတကာသဘောတူထားသောစံနှုန်းများအရ၊ ဤ Multifactorial Syndrome ကို ခန္ဓာကိုယ်ထုထည်ညွှန်းကိန်း (BMI၊ ကိုယ်အလေးချိန် [ကီလိုဂရမ်] အရပ် [m] နှစ်ထပ်ကိန်းဖြင့် ပိုင်းခြားထားသော) သို့မဟုတ် sarcopenia ဝေဒနာရှင်များတွင်၊ ခြောက်လအတွင်း 5% ထက်ပို၍ ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း၊ သို့မဟုတ် 2% ထက်ပို၍ ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း။ လောလောဆယ်တွင်၊ အမေရိကန်နှင့် ဥရောပတွင် ကင်ဆာ cachexia ကုသမှုအတွက် သီးသန့်ဆေးဝါးများကို အတည်ပြုထားခြင်းမရှိသေးသောကြောင့် ကုသမှုရွေးချယ်စရာများ အကန့်အသတ်ရှိသည်။
အဆင့်မြင့်ကင်ဆာလူနာများတွင် အစာစားချင်စိတ်နှင့် ကိုယ်အလေးချိန်တိုးတက်စေရန် မကြာသေးမီက လမ်းညွှန်ချက်များသည် တစ်ခုတည်းသောဗဟိုလေ့လာမှု၏ရလဒ်များအပေါ် အခြေခံသည်။ ၎င်းအပြင်၊ ပရိုဂျက်စတီရုန်း analogues သို့မဟုတ် glucocorticoids များကို အချိန်တိုအတွင်း အသုံးပြုခြင်းသည် အကန့်အသတ်ရှိသော အကျိုးကျေးဇူးများကို ပေးစွမ်းနိုင်သော်လည်း ဆိုးရွားသော ဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများ (ဥပမာ- thromboembolic ဖြစ်ရပ်များနှင့်ဆက်စပ်နေသော ပရိုဂျက်စတီရုန်းအသုံးပြုမှုကဲ့သို့) အန္တရာယ်ရှိပါသည်။ အခြားဆေးဝါးများ၏ လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုများသည် စည်းမျဉ်းအတည်ပြုချက်ရရှိရန် လုံလောက်သော ထိရောက်မှုကို မပြသနိုင်ပေ။ anamorine (ကြီးထွားဟော်မုန်းထုတ်လွှတ်သော peptides ၏ပါးစပ်ဗားရှင်း) ကို ကင်ဆာ cachexia ကုသမှုအတွက် ဂျပန်နိုင်ငံတွင် ခွင့်ပြုထားသော်လည်း၊ အဆိုပါဆေးသည် ခန္ဓာကိုယ်ဖွဲ့စည်းမှုကို အတိုင်းအတာတစ်ခုအထိသာ တိုးမြှင့်ပေးကာ ဆုပ်ကိုင်နိုင်မှုအား မတိုးတက်ခဲ့ဘဲ နောက်ဆုံးတွင် US Food and Drug Administration (FDA) မှ ခွင့်ပြုချက်မရရှိပေ။ ကင်ဆာ cachexia အတွက် ဘေးကင်းပြီး ထိရောက်ပြီး ပစ်မှတ်ထားသော ကုသမှုများ အရေးတကြီး လိုအပ်ပါသည်။
ကြီးထွားမှုကွဲပြားခြင်းအချက် 15 (GDF-15) သည် ကျောဘက်ဦးနှောက်ရှိ glia-ရရှိသော neurotrophic factor family receptor alpha-like protein (GFRAL) နှင့် ချိတ်ဆက်ပေးသော ဖိစီးမှုဖြစ်စေသော ဆိုက်တိုကင်တစ်ခုဖြစ်သည်။ GDF-15-GFRAL လမ်းကြောင်းကို မောပန်းနွမ်းနယ်မှုနှင့် ကိုယ်အလေးချိန်ထိန်းညှိခြင်း၏ အဓိကထိန်းညှိမှုတစ်ခုအဖြစ် သတ်မှတ်ဖော်ထုတ်ထားပြီး cachexia ၏ရောဂါဖြစ်ပွားမှုတွင် အခန်းကဏ္ဍတစ်ခုမှ ပါဝင်ပါသည်။ တိရစ္ဆာန်ပုံစံများတွင်၊ GDF-15 သည် cachexia ကိုဖြစ်ပေါ်စေနိုင်ပြီး GDF-15 ကို ဟန့်တားခြင်းသည် ဤလက္ခဏာကို သက်သာစေနိုင်သည်။ ထို့အပြင်၊ ကင်ဆာလူနာများတွင် GDF-15 ပမာဏ မြင့်မားခြင်းသည် ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန် ကျဆင်းခြင်းနှင့် အရိုးစု ကြွက်သားထုထည် ကျဆင်းခြင်း၊ ကြံ့ခိုင်မှု ကျဆင်းခြင်းနှင့် ရှင်သန်မှု တိုတောင်းခြင်းတို့နှင့် ဆက်စပ်နေပြီး၊ GDF-15 ၏ တန်ဖိုးကို အလားအလာရှိသော ကုထုံးဆိုင်ရာ ပစ်မှတ်အဖြစ် ဖော်ပြသည်။
ponsegromab (PF-06946860) သည် GDF-15 ပျံ့နှံ့ခြင်းနှင့် ချိတ်ဆက်နိုင်သည့် မြင့်မားသောရွေးချယ်ထားသော လူသားဆန်သော monoclonal ပဋိပစ္စည်းဖြစ်ပြီး၊ ထို့ကြောင့် GFRAL receptor နှင့် ၎င်း၏အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုကို ဟန့်တားထားသည်။ သေးငယ်သောအညွှန်းအဆင့် 1b စမ်းသပ်မှုတွင်၊ ကင်ဆာ cachexia နှင့် ပျံ့နှံ့နေသော GDF-15 အဆင့်မြင့်မားသောလူနာ 10 ယောက်ကို ponsegromab ဖြင့် ကုသခဲ့ပြီး ကိုယ်အလေးချိန်၊ အစာစားချင်စိတ်နှင့် ကိုယ်လက်လှုပ်ရှားမှု တိုးတက်မှုများကို ပြသခဲ့ပြီး သွေးရည်ကြည် GDF-15 ပမာဏကို တားဆီးထားပြီး ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များနည်းပါးနေပါသည်။ ၎င်းကိုအခြေခံ၍၊ GDF-15 သည် ရောဂါ၏အဓိကရောဂါဖြစ်ပွားစေသည့်အရာဖြစ်သည်ဟူသောယူဆချက်အားစမ်းသပ်ရန်အတွက် GDF-15 သည် ရောဂါ၏အဓိကရောဂါဖြစ်ပွားမှုဖြစ်သည်ဟူသောယူဆချက်ကိုစမ်းသပ်ရန်အတွက်အဆင့် 2 ကိုအခြေခံ၍ ကျွန်ုပ်တို့သည် ကင်ဆာ cachexia ရှိသောလူနာများတွင် cachexia ရှိသောလူနာများတွင် ponsegromab ၏ဘေးကင်းမှုနှင့်ထိရောက်မှုကိုအကဲဖြတ်ရန်လုပ်ဆောင်ခဲ့သည်။
လေ့လာမှုတွင် ကင်ဆာနှင့်ဆက်စပ်သော cachexia ရှိသော အရွယ်ရောက်ပြီးသူလူနာများ (ဆဲလ်မဟုတ်သော အဆုတ်ကင်ဆာ၊ ပန်ကရိယကင်ဆာ သို့မဟုတ် အူမကြီးကင်ဆာ) တွင် သွေးရည်ကြည် GDF-15 အဆင့် အနည်းဆုံး 1500 pg/ml၊ Eastern Tumor Consortium (ECOG) ကြံ့ခိုင်မှုရမှတ် ≤3 နှင့် အနည်းဆုံး 4 လ သက်တမ်းရှိသည်။
စာရင်းသွင်းထားသောလူနာများသည် ponsegromab 100 mg၊ 200 mg, or 400 mg, or placebo, 1:1:1 အချိုးဖြင့် 4 ပတ်တစ်ကြိမ် အရေပြားအောက်၌ ကျပန်းသတ်မှတ်ပေးပါသည်။ ပင်မအဆုံးမှတ်သည် 12 ပတ်တွင်အခြေခံမျဉ်းနှင့်ဆက်စပ်သောခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ပြောင်းလဲမှုဖြစ်သည်။ အဓိက ဒုတိယအဆုံးအချက်မှာ anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) ရမှတ်တွင် အခြေခံဖော်ပြချက်မှ ပြောင်းလဲခြင်းဖြစ်ပြီး၊ anorexia cachexia အတွက် ကုထုံးဆိုင်ရာ လုပ်ဆောင်ချက်များကို အကဲဖြတ်ခြင်း ဖြစ်သည်။ အခြားဒုတိယအဆုံးမှတ်များတွင် ကင်ဆာနှင့်ဆက်စပ်သော cachexia လက္ခဏာဒိုင်ယာရီရမှတ်များ၊ ကိုယ်လက်လှုပ်ရှားမှုဆိုင်ရာ အခြေခံပြောင်းလဲမှုများနှင့် ဝတ်ဆင်နိုင်သော ဒစ်ဂျစ်တယ်ကျန်းမာရေးကိရိယာများကို အသုံးပြု၍ တိုင်းတာသည့် ပြေးလမ်းအဆုံးမှတ်များ ပါဝင်သည်။ အနည်းဆုံး ၀တ်ဆင်ချိန် သတ်မှတ်ချက်များကို ကြိုတင်သတ်မှတ်ထားသည်။ ဘေးကင်းရေးအကဲဖြတ်မှုတွင် ကုသမှုအတွင်း ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များ အရေအတွက်၊ ဓာတ်ခွဲခန်းစမ်းသပ်မှုရလဒ်များ၊ အရေးကြီးသော လက္ခဏာများနှင့် လျှပ်စစ်ဓာတ်မှန်ရိုက်ခြင်းများ ပါဝင်ပါသည်။ စူးစမ်းလေ့လာရေး အဆုံးမှတ်များတွင် စနစ်ကျသော အရိုးစုကြွက်သားများနှင့် ဆက်စပ်နေသော lumbar skeletal muscle index (skeletal muscle area) တွင် အခြေခံပြောင်းလဲမှုများ ပါဝင်ပါသည်။

စုစုပေါင်းလူနာ 187 ဦးအား ponsegromab 100 mg (လူနာ 46) ၊ 200 mg (လူနာ 46) ၊ 400 mg (လူနာ 50) သို့မဟုတ် placebo (လူနာ 45 ယောက်) လက်ခံရန် ကျပန်းတာဝန်ပေးအပ်ခဲ့ပါသည်။ ခုနစ်ဆယ့်လေးယောက် (၄၀ ရာခိုင်နှုန်း) မှာ သေးငယ်တဲ့ဆဲလ်မဟုတ်တဲ့ အဆုတ်ကင်ဆာ၊ ၅၉ (၃၂ ရာခိုင်နှုန်း) မှာ ပန်ကရိယကင်ဆာ၊ ၅၄ (၂၉ ရာခိုင်နှုန်း) မှာ အူမကြီးကင်ဆာဖြစ်ခဲ့ပါတယ်။
100 မီလီဂရမ်၊ 200 မီလီဂရမ်နှင့် 400 မီလီဂရမ်အုပ်စုများနှင့် placebo အကြား ခြားနားချက်များမှာ 1.22 ကီလိုဂရမ်၊ 1.92 ကီလိုဂရမ်နှင့် 2.81 ကီလိုဂရမ် အသီးသီး၊

ကိန်းဂဏန်းသည် ponsegromab နှင့် placebo အုပ်စုများရှိ ကင်ဆာ cachexia ရှိသောလူနာများအတွက် ပင်မအဆုံးမှတ် (မူရင်းလိုင်းမှ 12 ပတ်အထိ) ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ကို ပြသသည်။ ကုသမှုပြတ်တောက်ခြင်းကဲ့သို့သော ပြိုင်ဆိုင်မှုပြင်းထန်သောသေဆုံးနိုင်ခြေနှင့် အခြားတစ်ပြိုင်နက်တည်းဖြစ်ရပ်များအတွက် ချိန်ညှိပြီးနောက်၊ Bayesian Joint Longitudinal Analysis (ဘယ်ဘက်) (ဘယ်ဘက်) မှ ရလဒ်များကို အသုံးပြု၍ stratified Emax မော်ဒယ်ဖြင့် အဓိကအဆုံးမှတ်ကို ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခဲ့ပါသည်။ တူညီသော ဖြစ်ရပ်များအားလုံးကို ဖြတ်တောက်ပြီးနောက် စောင့်ကြည့်မှုများ ဖြတ်တောက်ထားရာ အမှန်တကယ် ကုသမှုအတွက် ခန့်မှန်းပစ်မှတ်များကို အသုံးပြုကာ မူလအဆုံးမှတ်များကို အလားတူပုံစံဖြင့် ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခဲ့ပါသည်။ ယုံကြည်မှုကြားကာလများ (ဆောင်းပါးတွင်ဖော်ပြထားသည်။

ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်အပေါ် 400 မီလီဂရမ် ponsegromab ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုသည် ကင်ဆာအမျိုးအစား၊ သွေးရည်ကြည် GDF-15 အဆင့် quartile၊ ပလက်တီနမ်အခြေခံ ဓာတုကုထုံးနှင့်ထိတွေ့မှု၊ BMI နှင့် အခြေခံစနစ်ဆိုင်ရာ ရောင်ရမ်းမှုတို့အပါအဝင် အဓိက ကြိုတင်သတ်မှတ်ထားသော အုပ်စုခွဲများတွင် တစ်သမတ်တည်းဖြစ်သည်။ ကိုယ်အလေးချိန်ပြောင်းလဲမှုသည် 12 ပတ်တွင် GDF-15 တားစီးမှုနှင့်ကိုက်ညီသည်။

အဓိကအုပ်စုခွဲများကို ရွေးချယ်ခြင်းသည် ကုသမှုမဟာဗျူဟာ၏ ခန့်မှန်းခြေပစ်မှတ်အပေါ်အခြေခံ၍ ယှဉ်ပြိုင်သေဆုံးနိုင်ခြေကို ချိန်ညှိပြီးနောက် ပြုလုပ်ခဲ့သော post-hoc Bayesian ပူးတွဲအလျားလိုက်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအပေါ် အခြေခံထားသည်။ အကြိမ်များစွာ ချိန်ညှိခြင်းမရှိဘဲ သီအိုရီစမ်းသပ်ခြင်းအတွက် အစားထိုးမှုအဖြစ် ယုံကြည်မှုကြားကာလကို အသုံးမပြုသင့်ပါ။ BMI သည် ခန္ဓာကိုယ်ထုထည်အညွှန်းကိန်းကိုကိုယ်စားပြုသည်၊ CRP သည် C-reactive ပရိုတင်းကိုကိုယ်စားပြုသည်၊ GDF-15 သည်ကြီးထွားမှုကွဲပြားခြင်းအချက် 15 ကိုကိုယ်စားပြုသည်။
အခြေခံစာရင်းတွင်၊ Ponsegromab 200 mg အုပ်စုရှိ လူနာများ၏ အချိုးအစားသည် အစာစားချင်စိတ် လျော့နည်းသွားခြင်းမရှိကြောင်း ဖော်ပြသည်။ placebo နှင့် နှိုင်းယှဉ်ပါက ponsegromab 100 mg နှင့် 400 mg အုပ်စုများရှိ လူနာများသည် FAACT-ACS ရမှတ်များ 4.12 နှင့် 4.5077 အသီးသီး တိုးလာသဖြင့် 12 ပတ်တွင် အခြေခံစာမှ အစာစားချင်စိတ် တိုးတက်လာကြောင်း ဖော်ပြခဲ့သည်။ 200 mg အုပ်စုနှင့် placebo အုပ်စုကြား FAACT-ACS ရမှတ်များတွင် သိသာထင်ရှားသော ကွာခြားချက်မရှိပါ။
ကြိုတင်သတ်မှတ်ထားသည့် ဝတ်ဆင်ချိန်လိုအပ်ချက်များနှင့် စက်ပစ္စည်းပြဿနာများကြောင့် လူနာ 59 နှင့် 68 တို့က ကာယလှုပ်ရှားမှုပြောင်းလဲမှုများနှင့် ပြေးလမ်းအဆုံးမှတ်များကို အခြေခံစာရင်းနှင့် သက်ဆိုင်သည့် အချက်အလက်များကို အသီးသီးပေးခဲ့သည်။ အဆိုပါလူနာများအနက်၊ placebo အုပ်စုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါက 400 mg အုပ်စုရှိလူနာများသည် 12 ပတ်တွင်စုစုပေါင်းလှုပ်ရှားမှုတိုးလာပြီးတစ်နေ့လျှင် 72 မိနစ်မျှမထိုင်ဘဲကိုယ်လက်လှုပ်ရှားမှုများတိုးလာခဲ့သည်။ ထို့အပြင် 400 mg အုပ်စုသည် ရက်သတ္တပတ် 12 တွင် lumbar skeletal muscle index တိုးလာသည်။
ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များဖြစ်ပွားမှုသည် ponsegromab အုပ်စုတွင် 70% ရှိပြီး၊ placebo အုပ်စုတွင် 80% နှင့် နှိုင်းယှဉ်ပါက၊ စနစ်ကျသောကင်ဆာရောဂါကုထုံးကို တစ်ပြိုင်နက်ခံယူသည့်လူနာများ၏ 90% တွင် ဖြစ်ပွားခဲ့သည်။ Ponsegromab အုပ်စုတွင် ပျို့အန်ခြင်းနှင့် အော့အန်ခြင်း ဖြစ်ပွားမှုနှုန်း နည်းပါးသည်။